Linagliptin 2.5mg

Metformin 850mg

Chỉ định

Thuốc Trajenta Duo 2.5mg/850mg là chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

Điều trị bổ sung cho chế độ ăn phù hợp và vận động nhằm cải thiện kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân trưởng thành đái tháo đường type 2 nên được điều trị đồng thời với linagliptin và metformin, bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết thích hợp với metformin đơn trị liệu hoặc bệnh nhân đang được kiểm soát đường huyết tốt khi điều trị đồng thời với linagliptin và metformin riêng rẽ.

Chỉ định phối hợp với một sulphonylurea (tức là phác đồ điều trị 3 thuốc) cùng với chế độ ăn phù hợp và vận động ở bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với liều metformin và một sulphonylurea ở mức tối đa có thể dung nạp được.

Dược lực học

Linagliptin

Là một chất ức chế enzyme DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4), là enzyme tham gia vào quá trình bất hoạt hormone incretin GLP-1 và GIP (peptide-1 giống glucagon, polypeptide kích thích insulin phụ thuộc glucose). Các hormone này bị giáng hóa nhanh chóng bởi enzyme DPP-4.

Cả hai hormone incretin đều liên quan đến sự điều tiết sinh lý cho cân bằng glucose. Incretin được bài tiết ở một nồng độ thấp trong suốt ngày và nồng độ này tăng lên ngay lập tức sau khi ăn. GLP-1 và GIP làm tăng sinh tổng hợp insulin và bài tiết glucagon từ tế bào beta ở tụy khi đường huyết ở mức bình thường và tăng.

Hơn nữa, GLP-1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ các tế bào alpha ở tụy, dẫn đến làm giảm bài tiết đường ở gan. Linagliptin gắn kết rất hiệu quả với DPP-4 và có thể tách rời được nhờ đó làm tăng ổn định và kéo dài nồng độ incretin hoạt tính.

Linagliptin làm tăng bài tiết insulin phụ thuộc glucose và làm giảm bài tiết glucagon do đó nhìn chung cải thiện cân bằng glucose. Linagliptin gắn kết một cách chọn lọc với DPP-4 và có tính chọn lọc >10.000 lần so với hoạt tính DPP-8 hoặc DPP-9 trên in vitro.

Metformin hydrochloride

Là một biguanide có tác dụng chống tăng đường huyết, làm giảm cả nồng độ đường trong huyết tương ở mức cơ bản cũng như sau bữa ăn. Thuốc không kích thích tiết insulin vì vậy không gây hạ đường huyết.

Metformin hydrochloride có thể hoạt động thông qua 3 cơ chế:

Làm giảm sản xuất glucose ở gan do ức chế tổng hợp glucose và ly giải glycogen.

Ở cơ, nhờ làm tăng tính nhạy cảm với insulin nên cải thiện sự hấp thu và sử dụng glucose ngoại vi.

Làm chậm hấp thu glucose ở ruột.

Metformin hydrochloride kích thích tổng hợp glycogen nội bào do tác động đến glycogen synthase.

Metformin hydrochloride làm tăng khả năng vận chuyển của tất cả các chất vận chuyển glucose qua màng tế bào (GLUT) được biết cho đến nay.

Ở người, metformin hydrochloride còn có tác dụng thuận lợi trên chuyển hóa lipid, độc lập với tác dụng trên đường huyết. Tác dụng này được ghi nhận ở liều điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với thời gian nghiên cứu trung bình và dài: Metformin hydrochloride làm giảm cholesterol toàn phần, LDL cholesterol và triglyceride.

Dược động học

Linagliptin

Hấp thu:Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin khoảng 30%. Uống linagliptin cùng với bữa ăn giàu chất béo không gây ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng về dược động học, linagliptin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Các nghiên cứu in vitro chỉ ra linagliptin là một cơ chất của P-glycoprotein và CYP3A4. Ritonavir, một chất ức chế mạnh P-glycoprotein và CYP3A4 làm tăng nồng độ thuốc (AUC) gấp 2 lần và dùng nhiều lần đồng thời linagliptin với rifampicin, một chất cảm ứng mạnh đối với P-gp và CYP3A dẫn tới giảm khoảng 40% nồng độ AUC của linagliptin ở trạng thái ổn định, có lẽ do tăng/giảm sinh khả dụng của linagliptin bởi việc ức chế/cảm ứng P-glycoprotein.

Phân phối: Do liên kết mô, thể tích phân bố biểu kiến trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng đơn liều 5mg đường tĩnh mạch của linagliptin ở người khỏe mạnh vào khoảng 1110 lít, cho thấy linagliptin được phân bố rộng rãi tới các mô. Liên kết protein huyết tương của linagliptin phụ thuộc vào nồng độ, giảm từ khoảng 99% ở nồng độ 1 nmol/L đến 75-89% ở nồng độ ≥ 30 nmol/L, phản ảnh sự bão hòa liên kết với DPP-4 khi tăng nồng độ linagliptin. Ở nồng độ cao, khi DPP-4 được hoàn toàn bão hòa, 70-80% linagliptin được liên kết với các protein huyết tương khác ngoài DPP-4, do vậy 30-20% ở dạng không liên kết trong huyết tương.

Chuyển hóa: Sau khi dùng một liều [14C] linagliptin dạng uống 10mg, khoảng 5% chất có hoạt tính phóng xạ được bài tiết vào nước tiểu. Chuyển hóa đóng vai trò thứ yếu trong quá trình thải trừ của linagliptin. Một chất chuyển hóa chính với nồng độ tương đối là 13,3% liều linagliptin ở trạng thái ổn định được phát hiện là chất không có hoạt tính dược lý và do vậy không đóng góp vào hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của linagliptin.

Thải trừ: Sau khi cho người khỏe mạnh dùng đường uống [14C] linagliptin, khoảng 85% liều sử dụng có hoạt tính phóng xạ được thải trừ theo phân (80%) hoặc nước tiểu (5%) trong vòng 4 ngày uống thuốc. Thanh thải qua thận ở trạng thái ổn định vào khoảng 70mL/phút.

Suy thận: Không cần thiết phải chỉnh liều linagliptin ở những bệnh nhân suy thận bất kỳ mức độ nào. Ngoài ra, suy thận nhẹ không có ảnh hưởng đến dược động học của linagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 theo đánh giá phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu.

Suy gan:Không cần thiết phải chỉnh liều linagliptin cho những bệnh nhân suy gan nhẹ, vừa hoặc nặng.

Metformin

Hấp thu:Sau khi dùng 1 liều metformin đường uống, Tmax đạt được sau 2,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén metformin hydrochloride 500mg hoặc 850mg ở người tình nguyện khỏe mạnh vào khoảng 50 – 60%. Sau một liều đường uống, phần thuốc không hấp thu được tìm thấy ở phân là 20 – 30%. Sau khi dùng đường uống, metformin hydrochloride được hấp thu không hoàn toàn và có thể bão hòa. Dược động học pha hấp thu của metformin hydrochloride được cho là không tuyến tính.

Phân bố: Thuốc gắn không đáng kể với protein huyết tương. Metformin hydrochloride phân bố vào hồng cầu. Nồng độ đỉnh trong máu thấp hơn nồng độ đỉnh trong huyết tương và xuất hiện vào cùng khoảng thời gian. Rất nhiều khả năng hồng cầu là một khoang phân bố thứ cấp. Thể tích phân bố trung bình (Vd) nằm trong khoảng 63 – 276L.

Chuyển hoá: Metformin hydrochloride thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Không phát hiện chất chuyển hóa nào ở người.

Thải trừ:Độ thải tại thận của metformin hydrochloride >400mL/phút cho thấy metformin hydrochloride thải trừ do lọc cầu thận và bài tiết qua ống thận. Sau khi một liều đường uống, thời gian bán thải biểu kiến khoảng 6,5 giờ. Khi chức năng thận suy giảm, thanh thải thuốc qua thận giảm tỷ lệ với thanh thải creatinine vì vậy thời gian bán thải cũng kéo dài dẫn đến làm tăng nồng độ metformin hydrochloride trong huyết tương.

Cách dùng

Thuốc dạng viên nén bao phim dùng đường uống.

Liều dùng

Liều khuyến cáo của Trajenta Duo

Liều khuyến cáo là 2,5/500mg, 2,5/850mg hoặc 2,5/1000mg hai lần mỗi ngày.

Nên lựa chọn liều dựa trên chế độ điều trị hiện tại, hiệu quả và độ dung nạp của thuốc trên từng bệnh nhân.

Liều hàng ngày tối đa được khuyến cáo của Trajenta Duo là 5mg linagliptin và 2000mg metformin.

Nên sử dụng Trajenta Duo cùng bữa ăn, với liều tăng từ từ để giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa liên quan đến metformin.

Bệnh nhân gần đây không được điều trị bằng metformin

Với bệnh nhân gần đây không được điều trị bằng metformin, liều khởi đầu được khuyến cáo là 2,5mg linagliptin/500mg metformin hydrochloride 2 lần mỗi ngày.

Bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với liều tối đa metformin đơn trị liệu

Đối với những bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với metformin đơn trị liệu, liều khởi đầu thông thường của Trajenta Duo nên cung cấp linagliptin 2,5mg 2 lần mỗi ngày (tổng liều 5mg mỗi ngày) và metformin với liều đang sử dụng.

Bệnh nhân chuyển từ phối hợp linagliptin và metformin dạng riêng lẻ

Đối với những bệnh nhân chuyển từ phối hợp linagliptin và metformin dạng riêng lẻ sang dạng phối hợp cố định liều, nên bắt đầu Trajenta Duo ở mức liều linagliptin và metformin mà bệnh nhân đang sử dụng.

Bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với chế độ điều trị phối hợp hai thuốc bao gồm metformin và một sulphonylurea ở mức liều tối đa có thể dung nạp được.

Nên sử dụng liều Trajenta Duo chứa 2,5mg linagliptin 2 lần mỗi ngày (tổng liều hàng ngày 5mg) và một liều metformin ở mức tương tự liều bệnh nhân đang sử dụng. Khi phối hợp Trajenta Duo với một sulphonylurea, có thể cần dùng liều sulphonylurea thấp hơn do nguy cơ hạ đường huyết

Tương ứng với các mức liều metformin khác nhau, Trajenta Duo có các hàm lượng bao gồm 2,5mg linagliptin cộng với 500mg metformin hydrochloride, 850mg metformin hydrochloride hoặc 1000mg metformin hydrochloride.

Liều khuyến cáo của metformin

Liều khởi đầu đối với bệnh nhân đang không sử dụng metformin là 500mg, một lần/ngày, dùng đường uống. Nếu bệnh nhân không gặp phản ứng có hại đường tiêu hóa và cần phải tăng liều thì có thể dùng thêm 500mg sau mỗi khoảng thời gian điều trị từ 1 đến 2 tuần. Liều dùng của metformin cần được cân nhắc điều chỉnh trên từng bệnh nhân cụ thể dựa trên hiệu quả và độ dung nạp của bệnh nhân và không vượt quá liều tối đa được khuyến cáo là 2000 mg/ngày.

Khuyến cáo sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy thận

Đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị với metformin và đánh giá định kỳ sau đó.

Chống chỉ định metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 ml/phút/1,73 m2.

Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30 – 45ml/phút/1,73 m2.

Ở bệnh nhân đang sử dụng metformin và có eGFR giảm xuống dưới 45 ml/phút/1,73 m2, đánh giá nguy cơ lợi ích khi tiếp tục điều trị.

Ngừng sử dụng metformin nếu bệnh nhân có eGFR giảm xuống dưới 30 ml/phút/1,73 m2.

Ngừng sử dụng metformin khi thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod.

Trên những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng từ 30 – 60 ml/phút/1,73 m2, trên những bệnh nhân có tiền sử bệnh lý về gan, nghiện rượu hoặc suy tim, hoặc trên những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod qua đường động mạch, ngừng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod. Đánh giá lại chỉ số eGFR sau khi chiếu chụp 48 giờ, sử dụng lại metformin nếu chức năng thận ổn định.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Triệu chứng

Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh, liều đơn lên tới 600mg linagliptin (tương đương với 120 lần liều khuyến cáo) được dung nạp tốt.

Chưa có kinh nghiệm sử dụng liều cao hơn 600mg ở người.

Tình trạng hạ đường huyết không xảy ra với metformin hydrochloride liều lên tới 85 g mặc dù có xảy ra tình trạng nhiễm toan acid lactic. Liều cao metformin hydrochloride hoặc các yếu tố nguy cơ đi kèm có thể dẫn đến trình trạng nhiễm toan acid lactic. Nhiễm toan acid lactic là một cấp cứu nội khoa và phải được điều trị tại bệnh viện.

Điều trị

Trong trường hợp quá liều, nên tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ thông thường, ví dụ: Loại bỏ thuốc chưa được hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi lâm sàng và tiến hành các biện pháp điều trị cần thiết. Biện pháp hiệu quả nhất để loại bỏ lactate và metformin hydrochloride là lọc thận.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Dị ứng da, nổi mề đay, sưng da, ngứa,…

Ho nhiều.

Đau bụng, đầy hơi, táo bón, rối loạn tiêu hóa.

Giảm cảm giác thèm ăn, sụt cân,

Nôn, buồn nôn.Lưu ýLưu ý

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Trajenta Duo 2.5mg/850mg chống chỉ định trong các trường hợp sau:

Bệnh nhân đã có tiền sử quá mẫn với metformin/linagliptin hay với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Bệnh nhân toan chuyển hóa cấp tính hoặc mãn tính, bao gồm cả nhiễm toan ceton do tiểu đường.

Tiền hôn mê đái tháo đường.

Các tình trạng cấp tính có nguy cơ ảnh hưởng đến chức năng thận như: mất nước, nhiễm khuẩn nặng, sốc, sử dụng các thuốc cản quang iod đường tĩnh mạch.

Bệnh có thể gây thiếu oxy ở mô (đặc biệt các bệnh cấp tính hoặc tình trạng xấu đi của bệnh mạn tính) như: suy tim mất bù, suy hô hấp, nhồi máu cơ tim gần đây, sốc.

Suy gan

Trajenta Duo chống chỉ định trên bệnh nhân suy gan do thuốc có chứa thành phần metformin.

Người cao tuổi

Do metformin thải trừ qua thận và bệnh nhân cao tuổi có xu hướng suy giảm chức năng thận, vì vậy,nên theo dõi chức năng thận thường xuyên ở những bệnh nhân cao tuổi điều trị với Trajenta Duo.

Trẻ em và thanh thiếu niên

Không khuyến cáo sử dụng Trajenta Duo cho trẻ dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về hiệu quả và tính an toàn của thuốc.

Thận trọng khi sử dụng

Cảnh báo chung

Không nên sử dụng Trajenta Duo cho bệnh nhân đái tháo đường typ 1 hoặc bệnh nhân đái tháo đường nhiễm toan xê tôn.

Sử dụng với các thuốc đã biết gây hạ đường huyết

Linagliptin

Các thuốc kích thích tiết insulin và insulin được biết gây hạ đường huyết. Trong một nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng linagliptin kết hợp với một thuốc kích thích tiết insulin (ví dụ sulfonylurea) đi cùng với tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn nhóm giả dược.

Tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn khi sử dụng linagliptin kết hợp với insulin ở những bệnh nhân suy thận nặng. Do vậy, để giảm nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng kết hợp với Trajenta Duo, có thể yêu cầu dùng một liều thấp hơn thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin.

Metformin

Hạ đường huyết không xuất hiện ở những bệnh nhân dùng metformin đơn trị khi sử dụng ở những trường hợp thông thường, nhưng có thể xuất hiện khi lượng calo đưa vào chưa đủ, khi tập thể dục quá sức mà không được bù đắp đầy đủ lượng calo, hoặc khi sử dụng đồng thời với các thuốc hạ đường huyết khác (ví dụ su và insulin) hoặc ethanol. Bệnh nhân cao tuổi, suy nhược, hoặc suy dinh dưỡng, và những bệnh nhân suy tuyến yên hoặc thượng thận hoặc ngộ độc rượu đặc biệt nhạy cảm với ảnh hưởng hạ đường huyết. Hạ đường huyết có thể khó nhận biết được ở người cao tuổi, và ở bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế p-adrenergic.

Nhiễm toan lactic

Quá trình giám sát hậu mãi đã ghi nhận những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, bao gồm cả trường hợp tử vong, giảm thân nhiệt, tụt huyết áp, loạn nhịp chậm kéo dài. Khởi phát của tình trạng nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin thường không dễ phát hiện, kèm theo các triệu chứng không điển hình như khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, lơ mơ và đau bụng. Nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin được đặc trưng bằng nồng độ lactat tăng lên trong máu (> 5mmol/L), giảm pH máu, khoảng trống anion (không có bằng chứng của keto niệu hoặc keto máu), tăng tỷ lệ lactat/pyruvat và nồng độ metformin huyết tương nói chung tăng > 5 pg/ml. Yếu tố nguy cơ của nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin bao gồm suy thận, sử dụng đồng thời với một số thuốc nhất định (ví dụ các chất ức chế carbonic anhydrase như topiramate), từ 65 tuổi trở lên, có thực hiện chiếu chụp sử dụng thuốc cản quang, phẫu thuật và thực hiện các thủ thuật khác, tình trạng giảm oxy hít vào (ví dụ suy tim sung huyết cấp), uống nhiều rượu và suy gan.

Các biện pháp giảm thiểu nguy cơ và xử trí nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao được trình bày chi tiết trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc.

Nếu nghi ngờ có toan lactic liên quan đến metformin, nên ngừng sử dụng metformin, nhanh chóng đưa bệnh nhân đến bệnh viện và tiến hành các biện pháp xử trí. ở những bệnh nhân đã điều trị với metformin, đã được chẩn đoán toan lactic hoặc nghi ngờ có khả năng cao bị toan lactic, khuyến cáo nhanh chóng lọc máu để điều chỉnh tình trạng nhiễm toan và loại bỏ phần metformin đã bị tích lũy (metformin hydroclorid có thể thẩm tách được với độ thanh thải 170 ml/phút trong điều kiện huyết động lực tốt). Lọc máu có thể làm đảo ngược triệu chứng và hồi phục.

Hướng dẫn cho bệnh nhân và người nhà về các triệu chứng của toan lactic và nếu những triệu chứng này xảy ra, cần ngừng Trajenta Duo và báo cáo những triệu chứng này cho bác sĩ.

Đối với mỗi yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, những khuyến cáo nhằm giúp giảm thiểu nguy cơ và xử trí tình trạng toan lactic liên quan đến metformin, cụ thể như sau:

Suy thận

Những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin trong quá trình giám sát thuốc hậu mãi xảy ra chủ yếu trên những bệnh nhân bị suy thận nặng. Nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm toan lactic liên quan đến metformin tăng lên theo mức độ nghiêm trọng của suy thận bởi metformin được thải trừ chủ yếu qua thận. Khuyến cáo lâm sàng dựa trên chức năng thận của bệnh nhân bao gồm:

Trước khi khởi đầu điều trị với metformin cần ước tính mức độ lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân.

Chống chỉ định metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m2.

Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30 – 45 mL/phút/1,73 m2.

Thu thập dữ liệu về eGFR ít nhất 1 lần/năm ở tất cả các bệnh nhân sử dụng metformin.

Ở bệnh nhân có khả năng tăng nguy cơ suy thận (ví dụ như người cao tuổi) chức năng thận nên được đánh giá thường xuyên hơn.

Ở bệnh nhân đang sử dụng metformin và có eGFR giảm xuống dưới 45 mL/phút /1,73 m2, đánh giá nguy cơ lợi ích của việc tiếp tục phác đồ.

Tương tác thuốc

Phối hợp đa liều linagliptin (10mg 01 lần mỗi ngày) và metformin (850mg 2 lần mỗi ngày) trên người tình nguyện khỏe mạnh không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của linagliptin lẫn metformin.

Các nghiên cứu về tương tác dược động học của Trajenta Duo chưa được tiến hành; tuy nhiên, những nghiên cứu loại này đã được tiến hành với các hoạt chất riêng lẻ của Trajenta Duo là linagliptin và metformin.

Linagliptin

Đánh giá tương tác thuốc in vitro:

Linagliptin là một chất ức chế dựa trên cơ chế từ-yếu đến trung bình và ức chế cạnh tranh yếu.
Đối với CYP isoenzyme CYP3A4, nhưng không ức chế các enzym CYP khác. Thuốc không phải là chất gây cảm ứng với các CYP isozymes.

Linagliptin là một cơ chất P-glycoprotein và ức chế sự vận chuyển digoxin qua trung gian P-glycoprotein với hoạt lực thấp. Dựa trên các kết quả này và các nghiên cứu về tương tác thuốc in vivo, linagliptin được xem là ít có khả năng gây ra tương tác với các cơ chất P-gp khác.

Đánh giá tương tác thuốc in vivo:

Dữ liệu lâm sàng trình bày dưới đây cho thấy nguy cơ tương tác có ý nghĩa lâm sàng do sử dụng các thuốc đồng thời là thấp. Không ghi nhận được tương tác đáng kể trên lâm sàng đòi hỏi phải hiệu chỉnh liều.

Linagliptin không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến dược động học của metformin,glibenclamide, simvastatin, pioglitazone, warfarin, digoxin hay các thuốc tránh thai đường uống, điều này cung cấp bằng chứng in vivo cho thấy xu hướng ít gây tương tác thuốc với các cơ chất của CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glycoprotein và chất vận chuyển cation hữu cơ (organic cation transporter – OCT).

Metformin: ở người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng đồng thời liều metformin 850mg ba lần một ngày với một liều trên ngưỡng điều trị là 10 mg linagliptin một lần hàng ngày không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng dược động học của linagliptin hoặc metformin. Do đó, linagliptin không phải là một chất ức chế vận chuyển qua trung gian OCT.

Sulphonylureas: Dược động học ở trạng thái ổn định khi dùng liều 5mg linagliptin không bị thay đổi khi dùng cùng với một liều đơn 1,75mg glibenclamide (glyburide) và nhiều liều linagliptin 5mg đường uống. Tuy nhiên, có giảm 14% ở cả hai giá trị AUC và Cmax của glibenclamide không đáng kể về mặt lâm sàng. Do glibenclamide được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9, những dữ liệu này cũng hỗ trợ cho thấy linagliptin không phải là một chất ức chế CYP2C9. Các tương tác có ý nghĩa lâm sàng khó có thể xảy ra với các sulphonylurea khác (ví dụ glipizide, tolbutamide và glimepiride) được thải trừ chủ yếu bởi CYP2C9 tương tự như glibenclamide.

Các thiazolidinedione: Sử dụng đồng thời nhiều liều hàng ngày 10 mg linagliptin (trên ngưỡng điều trị) với nhiều liều hàng ngày 45 mg pioglitazone – một cơ chất của CYP2C8 và CYP3A4 không có ảnh hưởng lâm sàng lên dược động học của cả linagliptin và pioglitazone hay các chất chuyển hóa có hoạt tính của pioglitazone, điều này cho thấy linagliptin không phải là chất ức chế chuyển hóa qua trung gian qua CYP2C8 in vivo và ủng hộ cho kết luận rằng sự ức chế CYP3A4 in vivo của linagliptin là không đáng kể.

Ritonavir. Một nghiên cứu đã được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của ritonavir, một chất ức chế mạnh P-glycoprotein và CYP3A4, lên dược động học của linagliptin. Việc sử dụng đồng thời một liều đơn đường uống 5mg linagliptin và đa liều đường uống 200mg ritonavir làm tăng AUC và Cmax của linagliptin lần lượt khoảng 2 và 3 lần. Sự mô phỏng về nồng độ linagliptin trong huyết tương ở trạng thái ổn định khi có và không CO ritonavir cho thấy sự tăng nồng độ thuốc không đi kèm với tăng tích lũy. Những thay đổi dược động học của linagliptin không được cho là có ý nghĩa lâm sàng. Vì vậy, tương tác có ý nghĩa lâm sàng được cho là khó có thể xảy ra với các chất ức chế P-glycoprotein/CYP3A4 và không cần phải hiệu chỉnh liều.

Rifampicin: Một nghiên cứu đã được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của rifampicin, một chất cảm ứng mạnh P-glycoprotein và CYP3A4, lên dược động học của linagliptin khi dùng ở liều 5mg. Dùng đồng thời đa liều linagliptin với rifampicin dẫn đến giảm lần lượt 39,6% và 43,8% AUC và Cmax ở trạng thái ổn định của linagliptin và giảm khoảng 30% sự ức chế DPP-4 ở nồng độ đáy. Vì vậy, phối hợp linagliptin và các chất cảm ứng P-gp mạnh được cho là có hiệu quả lâm sàng mặc dù hiệu quả đầy đủ có thể không đạt được.

Digoxin: Sử dụng đồng thời đa liều hàng ngày 5mg linagliptin với đa liều 0,25mg digoxin ở người tình nguyện khỏe mạnh không có ảnh hưởng đến dược động học của digoxin. Vì vậy, trên in vivo, linagliptin không phải là chất ức chế vận chuyển qua trung gian P-glycoprotein.

Warfarin: Dùng đa liều hàng ngày 5mg linagliptin không làm thay đổi dược động học của đồng phân S(-) hoặc R(+) warfarin, một cơ chất CYP2C9, điều này cho thấy linagliptin không phải chất ức chế CYP2C9.

Simvastatin: Trên người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đa liều hàng ngày 10 mg linagliptin (trên ngưỡng điều trị) có ảnh hưởng tối thiểu đến dược động học ở trạng thái ổn định của simvastatin, một cơ chất CYP3A4 nhạy cảm. Sau khi dùng đồng thời 10mg linagliptin với 40 mg simvastatin mỗi ngày trong 6 ngày, AUC huyết tương của simvastatin tăng 34% và Cmax trong huyết tương tăng 10%. Vì vậy, linagliptin được coi là chất ức chế yếu sự chuyển hóa qua trung gian CYP3A4 và không cần thiết phải hiệu chỉnh liều của cơ chất chuyển hóa bởi CYP3A4 khi sử dụng đồng thời.

Thuốc tránh thai đường uống: Sử dụng đồng thời với 5mg linagliptin không làm thay đổi dược động học ở trạng thái ổn định của levonorgestrel hoặc ethinylestradiol.

Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin khoảng 30%. Do việc sử dụng đồng thời linagliptin trong bữa ăn giàu chất béo không gây ra ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học, linagliptin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Metformin

Nguy cơ nhiễm toan acid lactic gia tăng ở bệnh nhân ngộ độc rượu cấp tính (đặc biệt trong trường hợp nhịn ăn, suy dinh dưỡng hoặc suy gan) do hoạt chất metformin của Trajenta Duo (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng). Nên tránh uống rượu và các thuốc chứa chất cồn.

Các thuốc gốc cation được thải trừ chủ yếu qua ống thận (ví dụ: Cimetidin) có thể tương tác với metformin do cạnh tranh để được hệ thống vận chuyển tại ống thận. Một nghiên cứu được tiên hành trên 7 người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy cimetidin liều 400mg 2 lần mỗi ngày làm tăng nồng độ toàn thân của metformin (AUC) thêm 50% và Cmax 81%. Vì vậy, nên cân nhắc theo dõi đường huyết chặt chẽ, hiệu chỉnh liều trong khoảng liều khuyến cáo và thay đổi điều trị đái tháo đường khi dùng đồng thời với các thuốc cation thải trừ qua ống thận.

Các thuốc ức chế Carbonic anhydrase

Topiramate hoặc các thuốc ức chế carbonic anhydrase khác (ví dụ zonisamide, acetazolamide hoặc dichlorphenamide) thường xuyên gây giảm bicarbonate huyết thanh và gây toan chuyển hóa tăng clo huyết, không thay đổi khoảng trống anion. Sử dụng đồng thời các thuốc này có thể có thể gây toan chuyển hoá. Nên thận trọng dùng những thuốc này ở bệnh nhân điều trị với Trajenta Duo do có thể tăng nguy cơ nhiễm toan acid lactic.

Tiêm thuốc cản quang vào nội mạch ở những bệnh nhân đang điều trị metformin có thể dẫn tới suy giảm cấp tính chức năng thận và gây ra toan lactic. Ngừng sử dụng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện chiếu chụp có sử dụng thuốc cản quang có chứa iod ở những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30 – 60 ml/phút/1,73 m2, những bệnh nhân có tiền sử suy gan, nghiện rượu, suy tim hoặc những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod theo đường động mạch. Đánh giá lại eGFR 48h sau khi chiếu chụp và sử dụng lại metformin nếu chức năng thận ổn định.

Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.