Epoetin alfa 4000iu 2000IU

Chỉ định

Thuốc Eprex Prefill 2000 được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Epoetin alfa được chỉ định để điều trị thiếu máu có triệu chứng liên quan đến suy thận mạn (CRF).
• Trên người lớn và trẻ em từ 1 đến 18 tuổi đang thẩm tách máu và người lớn đang thẩm phân phúc mạc.
• Trên người lớn suy thận chưa phải thẩm tách để điều trị thiếu máu nặng có căn nguyên từ thận và có kèm theo các triệu chứng lâm sàng.
• Epoetin alfa được chỉ định trên bệnh nhân trưởng thành đang dùng hóa trị liệu để điều trị các khối u rắn, u lympho ác tính hoặc đa u tủy xương và có nguy cơ phải truyền máu (được đánh giá dựa trên thể trạng của bệnh nhân, ví dụ: Tình trạng tim mạch, thiếu máu tại thời điểm trước khi bắt đầu hóa trị) để điều trị thiếu máu và giảm nhu cầu truyền máu.
• Epoetin alfa được chỉ định trên bệnh nhân trưởng thành có kế hoạch truyền máu tự thân để làm tăng lượng máu tự thân thu được.
• Thuốc chỉ nên dùng cho bệnh nhân thiếu máu ở mức độ trung bình (nồng độ hemoglobin (Hb) từ 10 đến 13 g/dL (6,2 đến 8,1 mmol/L), không thiếu hụt sắt) trong trường hợp không thể áp dụng các biện pháp hạn chế mất máu hoặc lượng máu tự thân không đủ cho một ca đại phẫu được lên kế hoạch trước và dự kiến cần lượng máu lớn (từ 4 đơn vị máu trở lên đối với phụ nữ hoặc từ 5 đơn vị máu trở lên đối với nam giới).
• Epoetin alfa được chỉ định trên các bệnh nhân trưởng thành không thiếu sắt, chuẩn bị phải đại phẫu chỉnh hình theo kế hoạch và có nguy cơ cao gặp biến chứng do truyền máu, để giảm khả năng phải truyền máu dị thân. Cần hạn chế sử dụng thuốc trên các bệnh nhân thiếu máu trung bình (ví dụ, nồng độ haemoglobin từ 10 đến 13 g/dL hoặc 6,2 đến 8,1 mmol/L) không có kế hoạch truyền máu tự thân và trên các bệnh nhân dự kiến chỉ bị mất máu ở mức độ trung bình (900 đến 1800 mL).

Dược lực học

Erythropoietin (EPO) là một hormon glycoprotein được sản xuất chủ yếu ở thận để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy ở mô và là yếu tố điều hòa then chốt trong việc sản sinh tế bào hồng cầu. EPO tham gia vào tất cả các giai đoạn phát triển của hồng cầu và tác dụng chủ yếu trên các tế bào tiền thân hồng cầu. Sau khi EPO gắn vào receptor bề mặt tế bào, phân tử này sẽ hoạt hóa con đường truyền tín hiệu tham gia vào quá trình chết tế bào theo chu trình và kích thích tăng sinh tế bào hồng cầu.

EPO tái tổ hợp của người (epoetin alfa), được biểu hiện trên các tế bào buồng trứng chuột lang Trung Quốc, là một chuỗi gồm 165 acid amin với trình tự giống như EPO trong nước tiểu người; không thể phân biệt 2 EPO này dựa trên các thử nghiệm thăm dò chức năng. Khối lượng phân tử biểu kiến của erythropoietin dao động từ 32000 đến 40000 dalton.

Erythropoietin là yếu tố tăng trưởng, chủ yếu có tác dụng kích thích quá trình tạo hồng cầu. Các thụ thể của erythropoietin có thể biểu hiện trên bề mặt của nhiều loại tế bào ung thư.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi tiêm dưới da, nồng độ đỉnh của epoetin alpha trong huyết thanh đạt được trong khoảng từ 12 đến 18 giờ kể từ khi dùng thuốc. Không ghi nhận sự tích lũy thuốc sau khi sử dụng liều lặp lại hàng tuần 600 IU/g tiêm dưới da.

Trên người tình nguyện khỏe mạnh, sinh khả dụng tuyệt đối theo đường tiêm dưới da của epoetin alpha khoảng 20%.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình là 49,3 mL/kg sau khi dùng liều 50 và 100 IU/kg đường tĩnh mạch trên người tình nguyện khỏe mạnh. Sau khi dùng epoetin alpha đường tĩnh mạch trên các bệnh nhân suy thận mạn, thể tích phân bố dao động từ 57 – 107 ml/kg sau khi dùng liều đơn (12 IU/kg) tới 42 – 64 ml/kg sau khi dùng liều lặp lại (48 – 192 IU/kg). Do đó, thể tích phân bố cao hơn một chút so với thể tích huyết tương.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ của epoetin alpha sau khi dùng liều lặp lại theo đường tĩnh mạch khoảng 4 giờ trên người tình nguyện khỏe mạnh. Nửa đời thải trừ của thuốc khi dùng theo đường tiêm dưới da ước tính khoảng 24 giờ trên người tình nguyện khỏe mạnh.

Tỷ số Cl/F trung bình cho chế độ liều 150 IU/kg ba lần mỗi tuần và 40000 IU một lần mỗi tuần trên người tình nguyện khỏe mạnh lần lượt là 31,2 và 12,6 ml/giờ/kg. Tỷ số Cl/F trung bình cho chế độ liều 150 IU/kg ba lần mỗi tuần và 40000 IU một lần mỗi tuần trên các bệnh nhân ung thư kèm thiếu máu lần lượt là 45,8 và 1,3 ml/giờ/kg. Trên hầu hết các bệnh nhân ung thư kèm thiếu máu được nhận phác đồ hóa trị theo chu kì, tỷ số CL/F sau khi tiêm dưới da liều 40000 IU một lần mỗi tuần và 150 IU/kg ba lần mỗi tuần thấp hơn so với trên người tình nguyện khỏe mạnh.

Tuyến tính/không tuyến tính

Trên người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ epoetin alpha trong huyết thanh tăng tuyến tính theo liều sau khi dùng liều 150 và 300 IU/kg đường tĩnh mạch, 3 lần mỗi tuần. Mối quan hệ tuyến tính giữa Cmax trung bình và liều và giữa AUC trung bình và liều đã được ghi nhận khi dùng liều đơn từ 300 đến 2400 IU/kg epoetin alpha tiêm dưới da. Có mối tương quan tỷ lệ nghịch giữa độ thanh thải biểu kiến và liều trên người tình nguyện khỏe mạnh.

Trong các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của việc giãn cách khoảng liều (40000 IU một lần mỗi tuần và 80000 IU, 100000 IU và 120000 IU một lần mỗi hai tuần), đã ghi nhận một mối quan hệ tuyến tính nhưng không tỷ lệ với liều giữa Cmax trung bình và liều và giữa AUC trung bình và liều tại trạng thái ổn định.

Mối quan hệ PK/PD

Tác dụng của epoetin alpha trên các thông số huyết học phụ thuộc liều nhưng không phụ thuộc đường đưa thuốc.

Đối tượng bệnh nhi

Nửa đời thải trừ của thuốc trên bệnh nhi mắc suy thận mạn sau khi dùng epoetin alpha liều lặp lại theo đường tĩnh mạch là 6,2 đến 8,7 giờ. Dữ liệu dược động học của epoetin alpha trên trẻ em và thiếu niên tương tự dữ liệu trên người lớn.

Dữ liệu dược động học trên trẻ sơ sinh còn hạn chế

Một nghiên cứu trên 7 trẻ sơ sinh nhẹ cân sinh non và 10 người trưởng thành khỏe mạnh dùng erythropoietin đường tĩnh mạch cho thấy thể tích phân bố ở trẻ sinh non cao hơn khoảng 1,5 đến 2 lần so với người trưởng thành khỏe mạnh và độ thanh thải ở trẻ sơ sinh cũng cao hơn khoảng 3 lần so với người trưởng thành khỏe mạnh.

Suy thận

Nửa đời thải trừ của epoetin alpha khi dùng đường tĩnh mạch trên các bệnh nhân suy thận mạn (khoảng 5 giờ) tăng nhẹ so với người khỏe mạnh.

Cách dùng

Dùng đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da.

Tiêm tĩnh mạch

Tiêm tĩnh mạch trong thời gian tối thiểu từ 1 đến 5 phút tùy thuộc vào tổng liều. Trên bệnh nhân thẩm tách máu, có thể tiêm bolus tĩnh mạch trong quá trình thẩm tách qua một kênh thích hợp trên đường thẩm tách. Ngoài ra, có thể tiêm vào cuối giai đoạn thẩm tách qua ống luồn tĩnh mạch, sau đó thêm 10 ml nước muối đẳng trương để rửa ống và đảm bảo thuốc vào được tuần hoàn hoàn toàn.

Trên bệnh nhân có phản ứng thuốc với các triệu chứng “giả cúm”, cần tiêm chậm hơn.

Không dùng epoetin alfa để truyền tĩnh mạch hoặc kết hợp với các sản phẩm thuốc khác.

Tiêm dưới da

Nhìn chung, không nên tiêm vượt quá thể tích tối đa 1ml tại mỗi vị trí tiêm. Trong trường hợp tiêm với thể tích lớn hơn, nên chọn tiêm tại nhiều vị trí.

Tiêm ở vị trí các chi hoặc thành bụng trước

Trong các trường hợp bác sĩ nhận thấy bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân có thể dùng đường tiêm dưới da hiệu quả và an toàn, cần hướng dẫn bệnh nhân về liều lượng và cách dùng thuốc.

Liều dùng

Cần đánh giá và điều trị tất cả các nguyên nhân gây thiếu máu khác (thiếu sắt, vitamin B12 hoặc folat, nhiễm độc nhôm, nhiễm trùng hoặc viêm, mất máu, tan máu và xơ hóa tủy xương do bất kì căn nguyên nào) trước khi bắt đầu sử dụng epoetin alfa và khi quyết định tăng liều. Để đảm bảo đáp ứng tối ưu với epoetin alfa, cần có đủ lượng sắt dự trữ và bổ sung sắt nếu cần thiết.

Người lớn

Điều trị thiếu máu có triệu chứng trên bệnh nhân suy thận mạn trưởng thành

Chỉ nên dùng thuốc theo đường tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân suy thận mạn tính.

Triệu chứng và di chứng của thiếu máu có thể thay đổi theo tuổi, giới tính và các bệnh mắc kèm; cần phải thăm khám lâm sàng để đánh giá tình trạng của từng bệnh nhân.

Nồng độ hemoglobin mục tiêu được khuyến cáo là từ 10 g/dL đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L). Cần dùng epoetin alfa để hemoglobin tăng không vượt quá 12 g/dL (7,5 mmol/L). Nên tránh để mức tăng hemoglobin vượt quá 2 g/dL (1,25 mmol/L) trong thời gian 4 tuần. Nếu điều này xảy ra, cần tiến hành hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo.

Do có sự dao động cá thể giữa các bệnh nhân, giá trị hemoglobin trên từng bệnh nhân đôi khi có thể ở trên hoặc dưới khoảng nồng độ hemoglobin mục tiêu. Sự biến thiên hemoglobin có thể được giải quyết bằng cách thay đổi liều để đạt được nồng độ hemoglobin đích trong khoảng từ 10 g/dL (6,2 mmol/L) đến 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Cần tránh để nồng độ hemoglobin duy trì vượt quá 12 g/dL (7,5 mmol/L). Nếu nồng độ hemoglobin tăng > 2 g/dL (1,25 mmol/L) mỗi tháng, hoặc nồng độ hemoglobin duy trì vượt quá 12 g/dL (7,5 mmol/L), giảm 25% liều epoetin alfa. Nếu nồng độ hemoglobin vượt quá 13 g/dL (8,1 mmol/L), ngừng điều trị cho đến khi nồng độ này xuống dưới 12 g/dL (7,5 mmol/L) và sau đó dùng lại epoetin alfa với liều thấp hơn liều ban đầu 25%.

Bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ để đảm bảo liều epoetin alfa được sử dụng là liều thấp nhất trong khoảng liều khuyến cáo có khả năng kiểm soát tốt các triệu chứng thiếu máu trong khi duy trì nồng độ hemoglobin nhỏ hơn hoặc bằng 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Cần thận trọng khi tăng liều epoetin alfa trên bệnh nhân suy thận mạn tính. Đối với những bệnh nhân có đáp ứng tăng hemoglobin kém khi dùng epoetin alfa, cần xem xét các nguyên nhân khác gây ra đáp ứng kém.

Điều trị với epoetin alfa được chia làm hai giai đoạn – giai đoạn chỉnh liều và giai đoạn duy trì.

Bệnh nhân trưởng thành phải thẩm tách máu

Trên các bệnh nhân đang thẩm tách máu có sẵn đường tiêm tĩnh mạch, ưu tiên sử dụng đường tiêm tĩnh mạch.

Giai đoạn hiệu chỉnh: Liều khởi đầu là 50 IU/kg, 3 lần/tuần. Khi cần, có thể hiệu chỉnh liều tăng hoặc giảm 25 IU/kg (3 lần/tuần) cho đến khi đạt được nồng độ hemoglobin trong khoảng mục tiêu từ 10 g/dL đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L) (việc hiệu chỉnh liều này nên được thực hiện từng bước với khoảng cách tối thiểu 4 tuần/lần).

Giai đoạn duy trì: Tổng liều được khuyến cáo mỗi tuần từ 75 IU/kg đến 300 IU/kg. Cần hiệu chỉnh liều thích hợp để duy trì nồng độ hemoglobin trong khoảng mục tiêu từ 10g/dL đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L). Bệnh nhân có nồng độ hemoglobin ban đầu rất thấp (< 6 g/dL hoặc < 3,75 mmol/L) có thể cần mức liều duy trì cao hơn mức liều dùng cho bệnh nhân có mức độ thiếu máu ít nghiêm trọng hơn (> 8 g/dL hoặc > 5 mmol/L).

Bệnh nhân suy thận trưởng thành chưa phải thẩm tách

Trường hợp không có sẵn đường tiêm tĩnh mạch, epoetin alfa có thể được tiêm dưới da.

Giai đoạn hiệu chỉnh: Liều khởi đầu 50 IU/kg, 3 lần/tuần, sau đó nếu cần, tăng dần liều mỗi 25 IU/kg (3 lần/tuần) cho đến khi đạt được nồng độ haemoglobin trong khoảng mục tiêu (việc hiệu chỉnh liều cần được thực hiện từng bước với khoảng cách tối thiểu 4 tuần/lần).

Giai đoạn duy trì: Trong giai đoạn duy trì, epoetin alfa có thể dùng 3 lần/tuần, và trong trường hợp tiêm dưới da có thể dùng mỗi tuần 1 lần hoặc 2 tuần 1 lần. Cần hiệu chỉnh liều thích hợp để duy trì nồng độ hemoglobin trong khoảng mục tiêu từ 10 đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L). Có thể cần phải tăng liều khi sử dụng khoảng liều giãn cách. Liều tối đa không nên vượt quá 150 IU/kg 3 lần/tuần, 240 IU/kg (tối đa 20000 IU) 1 lần/tuần, hoặc 480 IU/kg (tối đa 40000 IU) 1 lần/2 tuần.

Bệnh nhân trưởng thành phải thẩm phân phúc mạc

Trường hợp không có sẵn đường tiêm tĩnh mạch, epoetin alfa có thể được tiêm dưới da.

Giai đoạn hiệu chỉnh: Liều khởi đầu 50 IU/kg, 2 lần/tuần.

Giai đoạn duy trì: Liều duy trì khuyến cáo từ 25 IU/kg đến 50 IU/kg, 2 lần/tuần. Cần hiệu chỉnh liều thích hợp để duy trì nồng độ hemoglobin trong khoảng mục tiêu từ 10 g/dL đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L).

Điều trị cho các bệnh nhân trưởng thành thiếu máu do dùng hóa trị liệu

Triệu chứng và di chứng của thiếu máu có thể thay đổi theo tuổi, giới tính và bệnh mắc kèm; cần thăm khám lâm sàng để đánh giá tình trạng của từng bệnh nhân.

Nên dùng epoetin alfa theo đường tiêm dưới da cho bệnh nhân thiếu máu (ví dụ nồng độ hemoglobin ≤ 10 g/dL (6,2 mmol/L)). Liều khởi đầu 150 IU/kg tiêm dưới da 3 lần/tuần.

Ngoài ra, có thể dùng liều epoetin khởi đầu 450 IU/kg tiêm dưới da mỗi tuần một lần.

Cần hiệu chỉnh liều thích hợp để duy trì nồng độ hemoglobin trong khoảng mục tiêu từ 10 g/dL đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L).

Do có sự dao động cá thể giữa các bệnh nhân, giá trị hemoglobin trên từng bệnh nhân đôi khi có thể ở trên hoặc dưới khoảng nồng độ hemoglobin mục tiêu. Sự biến thiên nồng độ hemoglobin có thể được giải quyết bằng cách thay đổi liều để đạt được nồng độ hemoglobin mục tiêu trong khoảng từ 10 g/dL (6,2 mmol/L) đến 12 g/dL (7,5 mmol/L). Cần tránh để nồng độ hemoglobin duy trì vượt quá 12 g/dL (7,5 mmol/L); hướng dẫn hiệu chỉnh liều khi nồng độ hemoglobin vượt quá 12 g/dL (7,5 mmol/L) được đưa ra trong phần dưới đây.

Nếu nồng độ hemoglobin tăng ít nhất 1 g/dL (0,62 mmol/L) hoặc số lượng hồng cầu lưới tăng ≥ 40.000 tế bào/µL so với ban đầu sau 4 tuần điều trị, nên duy trì mức liều ở 150 IU/kg 3 lần/tuần hoặc 450 IU/kg mỗi tuần một lần. Nếu nồng độ hemoglobin tăng < 1 g/dL (< 0,62 mmol/L) và số lượng hồng cầu lưới tăng < 40.000 tế bào/µL so với ban đầu, tăng liều lên 300 IU/kg 3 lần/tuần. Nếu sau 4 tuần điều trị với mức liều 300 IU/kg 3 lần/tuần, nồng độ hemoglobin tăng ≥ 1 g/dL (≥ 0,62 mmol/L) hoặc số lượng hồng cầu lưới tăng ≥ 40.000 tế bào/µL, nên duy trì ở mức liều 300 IU/kg 3 lần/tuần.

Nếu nồng độ hemoglobin tăng < 1 g/dL (< 0,62 mmol/L) và số lượng hồng cầu lưới tăng < 40.000 tế bào/µL so với ban đầu, bệnh nhân hầu như không đáp ứng với epoetin alfa và nên dừng điều trị.

Hiệu chỉnh liều để duy trì nồng độ haemoglobin từ 10 g/dL đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L)

Nếu nồng độ hemoglobin tăng quá 2 g/dL (1,25 mmol/L) mỗi tháng, hoặc nồng độ hemoglobin vượt quá 12 g/dL (7,5 mmol/L), giảm liều epoetin alfa từ 25 đến 50%. Nếu nồng độ hemoglobin vượt quá 13 g/dL (8,1 mmol/L), dừng điều trị cho đến khi nồng độ này xuống dưới 12 g/dL (7,5 mmol/L) và tiếp tục điều trị bằng epoetin alfa ở mức liều giảm 25% so với liều dùng trước đó.

Bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ để đảm bảo mức liều được sử dụng là mức liều thấp nhất trong khoảng liều khuyến cáo của thuốc kích thích tạo hồng cầu (ESA) có khả năng kiểm soát được đầy đủ các triệu chứng thiếu máu.

Nên tiếp tục dùng epoetin alfa trong vòng một tháng sau khi kết thúc hóa trị liệu.

Điều trị cho các bệnh nhân trưởng thành phải phẫu thuật và có kế hoạch truyền máu tự thân

Bệnh nhân thiếu máu mức độ nhẹ (haematocrit 33 – 39%) cần dự trữ ít nhất 4 đơn vị máu nên được điều trị bằng epoetin alfa ở liều 600 IU/kg đường tiêm tĩnh mạch, 2 lần mỗi tuần trong vòng 3 tuần trước khi phẫu thuật.

Nên dùng epoetin alfa sau khi đã hoàn tất quy trình lấy máu dự trữ.

Điều trị cho bệnh nhân trưởng thành có kế hoạch đại phẫu thuật chỉnh hình

Mức liều được khuyến cáo là 600 IU/kg epoetin alfa, tiêm dưới da, dùng hàng tuần trong 3 tuần (vào các ngày 21, 14 và 7) trước khi phẫu thuật và vào ngày phẫu thuật (ngày 0).

Trong trường hợp thời gian trước phẫu thuật dưới 3 tuần, nên dùng epoetin alfa hàng ngày với liều 300 IU/kg theo đường tiêm dưới da trong 10 ngày liên tiếp trước khi phẫu thuật, vào ngày phẫu thuật và 4 ngày ngay sau đó.

Nếu nồng độ hemoglobin đạt đến 15 g/dL (9,38 mmol/L) hoặc cao hơn, nên ngừng dùng epoetin alfa và không nên tái sử dụng thuốc sau đó.

Bệnh nhân nhi

Điều trị thiếu máu có triệu chứng trên bệnh nhân suy thận mạn tính phải thẩm tách máu

Triệu chứng và di chứng của thiếu máu có thể thay đổi theo tuổi, giới tính và bệnh mắc kèm; cần thăm khám lâm sàng để đánh giá tình trạng của từng bệnh nhân.

Trên bệnh nhân nhi, khoảng nồng độ hemoglobin khuyến cáo là từ 9,5 g/dL đến 11 g/dL (5,9 đến 6,8 mmol/L). Nên dùng epoetin alfa để tăng nồng độ hemoglobin nhưng không vượt quá 11 g/dL (6,8 mmol/L). Nên tránh để nồng độ hemoglobin tăng quá 2 g/dL (1,25 mmol/L) trong vòng 4 tuần. Nếu điều này xảy ra, cần phải điều chỉnh liều theo khuyến cáo.

Bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ để đảm bảo liều epoetin alfa được sử dụng là liều thấp nhất trong khoảng liều khuyến cáo có khả năng kiểm soát tốt thiếu máu và các triệu chứng của thiếu máu.

Điều trị với epoetin alfa được chia làm hai giai đoạn – giai đoạn hiệu chỉnh liều và giai đoạn duy trì: Trên bệnh nhân nhi phải thẩm tách máu có sẵn đường tiêm tĩnh mạch, ưu tiên sử dụng thuốc theo đường tiêm tĩnh mạch.

Giai đoạn hiệu chỉnh:

Liều khởi đầu 50 IU/kg tiêm tĩnh mạch, 3 lần/tuần.

Khi cần, có thể tăng hoặc giảm liều mỗi 25 IU/kg (3 lần/tuần) cho đến khi đạt được nồng độ haemoglobin mục tiêu từ 10 g/dL đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L) (việc hiệu chỉnh liều cần được thực hiện với khoảng cách tối thiểu là 4 tuần).

Giai đoạn duy trì:

Cần hiệu chỉnh liều thích hợp để duy trì nồng độ hemoglobin trong khoảng mục tiêu từ 9,5 đến 11 g/dL (5,9 6,8 mmol/L).

Nhìn chung, trẻ em dưới 30 kg cần liều duy trì cao hơn so với trẻ em trên 30 kg và người lớn.

Bệnh nhân nhi có nồng độ hemoglobin ban đầu rất thấp (< 6,8 g/dL hoặc < 4,25 mmol/L) có thể cần dùng mức liều duy trì cao hơn so với các bệnh nhân có nồng độ hemoglobin ban đầu cao hơn (> 6,8 g/dL hoặc > 4,25 mmol/L).

Thiếu máu trên các bệnh nhân suy thận mạn trước khi bắt đầu thẩm tách máu hoặc đang thẩm phân phúc mạc

Độ an toàn và hiệu quả của epoetin alfa trên bệnh nhân suy thận mạn kèm thiếu máu trước khi bắt đầu thẩm tách hoặc đang thẩm phân phúc mạc chưa được thiết lập.

Dữ liệu hiện có với epoetin alfa đường tiêm dưới da trên nhóm bệnh nhân này được mô tả trong mục dược lực học nhưng chưa có khuyến cáo về liều.

Điều trị cho bệnh nhân nhi thiếu máu do dùng hóa trị liệu

Độ an toàn và hiệu quả của epoetin alfa chưa được thiết lập trên bệnh nhi thiếu máu đang dùng hóa trị liệu.

Điều trị cho bệnh nhân nhi phải phẫu thuật và có kế hoạch truyền máu tự thân

Độ an toàn và hiệu quả của epoetin alfa chưa được thiết lập. Hiện tại chưa có dữ liệu.

Điều trị cho bệnh nhân nhi có kế hoạch đại phẫu chỉnh hình

Độ an toàn và hiệu quả của epoetin alfa chưa được thiết lập. Hiện tại chưa có dữ liệu.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi dùng quá liều?

Khoảng điều trị của epoetin alfa rất rộng. Quá liều epoetin alfa có thể gây ra những tác dụng dược lý quá mức của hormon này. Có thể mở tĩnh mạch nếu hemoglobin máu quá cao. Có thể sử dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ khi cần thiết.

Làm gì khi quên 1 liều?

Thuốc chỉ được sử dụng tại cơ sở y tế, với sự giám sát và theo dõi bởi nhân viên y tế nên hiếm khi xảy ra tình trạng quên liều.

Khi sử dụng thuốc Eprex Prefill 2000, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

• Hiếm gặp: Bất sản hồng cầu đơn thuần qua trung gian kháng thể kháng erythropoietin, tăng tiểu cầu.

Rối loạn hệ miễn dịch

• Chưa biết rõ: Phản ứng phản vệ, quá mẫn.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

• Ít gặp: Tăng kali máu.

Rối loạn hệ thần kinh

• Thường gặp: Đau đầu.

• Ít gặp: Co giật.

Rối loạn hệ mạch

• Thường gặp: Huyết khối tĩnh mạch và động mạch, tăng huyết áp.

• Chưa biết rõ: Cơn tăng huyết áp kịch phát.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất

• Thường gặp: Ho.

• Ít gặp: Tắc nghẽn đường hô hấp.

Rối loạn hệ tiêu hóa

• Rất phổ biến: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn.

Rối loạn da và mô dưới da

• Thường gặp: Phát ban.

• Chưa biết rõ: Phù mạch thần kinh, nổi mề đay.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết

• Thường gặp: Đau khớp, đau xương, đau cơ, đau các chi.

Rối loạn bẩm sinh, gia đình và di truyền

• Chưa biết rõ: Rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Rối loạn toàn thân và tại vị trí dùng thuốc

• Rất phổ biến: Sốt.

• Thường gặp: Ớn lạnh, triệu chứng giả cúm, phản ứng tại chỗ tiêm, phù ngoại biên.

• Chưa biết rõ: Thuốc không hiệu quả.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Eprex Prefill 2000 chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kì tá dược nào của thuốc.

• Bệnh nhân đã gặp biến chứng bất sản hồng cầu đơn thuần (PRCA) sau khi điều trị bằng các chế phẩm chứa erythropoietin không được dùng epoetin alfa hoặc bất kỳ chế phẩm chứa erythropoietin nào khác.

• Tăng huyết áp chưa được kiểm soát.

• Cần tôn trọng tất cả các chống chỉ định liên quan đến truyền máu tự thân khi bệnh nhân được dùng thêm epoetin alfa.

• Chống chỉ định epoetin alpha trên các bệnh nhân phải đại phẫu chỉnh hình nhưng không có kế hoạch truyền máu tự thân, đồng thời mắc các bệnh lý nghiêm trọng liên quan đến mạch vành, động mạch ngoại vi, động mạch cảnh hoặc mạch máu não, bao gồm các bệnh nhân nhồi máu cơ tim hoặc tai biến mạch máu não gần đây.

• Bệnh nhân phẫu thuật không thể nhận điều trị dự phòng bằng thuốc huyết khối thích hợp do bất kì nguyên nhân nào.

Tất cả các bệnh nhân dùng epoetin alfa cần được theo dõi và kiểm soát huyết áp chặt chẽ. Cần thận trọng khi sử dụng epoetin alfa cho những bệnh nhân tăng huyết áp không được điều trị, điều trị không đầy đủ hoặc kiểm soát kém. Có thể cần thiết phải bắt đầu hoặc tăng cường điều trị tăng huyết áp. Nếu không kiểm soát được huyết áp, nên ngừng sử dụng epoetin alfa.

Cơn tăng huyết áp kịch phát kèm bệnh lý não và co giật, cần sự can thiệp ngay của bác sĩ và liệu pháp điều trị tích cực, đã được ghi nhận trong quá trình điều trị bằng epoetin alfa trên các bệnh nhân trước đó có huyết áp bình thường hoặc thấp. Cần đặc biệt chú ý đến các cơn đau nhói xuất hiện đột ngột, tương tự như cơn nửa đầu, do đây có thể là một dấu hiệu cảnh báo.

Epoetin alfa cần được dùng thận trọng trên bệnh nhân động kinh, tiền sử co giật, hoặc có tình trạng bệnh lý dẫn đến tăng nguy cơ động kinh như nhiễm khuẩn thần kinh trung ương và di căn não.

Epoetin alfa cần được sử dụng thận trọng trên bệnh nhân suy gan mạn. Độ an toàn của việc sử dụng epoetin alfa chưa được thiết lập trên bệnh nhân có rối loạn chức năng gan.

Tăng tỉ lệ gặp biến cố huyết khối trong lòng mạch máu (TVEs) đã được ghi nhận trên các bệnh nhân đang dùng các epoetin. Các biến cố này bao gồm huyết khối tĩnh mạch, động mạch và thuyên tắc mạch (bao gồm một số trường hợp dẫn đến tử vong), như huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc mạch phổi, huyết khối võng mạc và nhồi máu cơ tim. Ngoài ra, tai biến mạch máu não (bao gồm nhồi máu não, xuất huyết não và cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua) đã được ghi nhận.

Cần cân nhắc kĩ giữa nguy cơ gặp biến cố huyết khối trong lòng mạch và lợi ích từ việc điều trị bằng epoetin alfa, đặc biệt trên những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ thúc đẩy huyết khối trong lòng mạch, bao gồm béo phì và tiền sử huyết khối trong lòng mạch (ví dụ huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc mạch phổi, và tai biến mạch máu não).

Trên tất cả các bệnh nhân, cần theo dõi chặt nồng độ hemoglobin do biến cố thuyên tắc mạch và tử vong tăng lên khi nồng độ hemoglobin vượt quá khoảng nồng độ khuyến cáo tương ứng với mỗi chỉ định điều trị.

Tăng số lượng tiểu cầu mức độ trung bình, trong giới hạn bình thường và phụ thuộc liều có thể xuất hiện khi điều trị bằng epoetin alfa. Sự gia tăng này mất dần trong quá trình điều trị. Ngoài ra, số lượng tiểu cầu trên giới hạn bình thường đã được ghi nhận. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên số lượng tiểu cầu trong vòng 8 tuần đầu điều trị.

Cần đánh giá và điều trị tất cả các nguyên nhân gây thiếu máu khác (thiếu sắt, thiếu folat hoặc thiếu vitamin B12, nhiễm độc nhôm, nhiễm trùng hoặc viêm, mất máu, tan máu và xơ hóa tủy xương) trước khi dùng epoetin alfa và khi tăng liều. Trong hầu hết các trường hợp, ferritin huyết thanh sẽ giảm đồng thời với sự gia tăng số lượng hồng cầu. Để đảm bảo đáp ứng tối ưu với epoetin alfa, cần đảm bảo dự trữ đầy đủ sắt và chỉ định dùng các sản phẩm bổ sung sắt nếu cần thiết.

Khuyến cáo bổ sung sắt, ví dụ uống 200 – 300 mg sắt nguyên tố/ngày (trẻ em 100-200 mg/ngày) trong trường hợp bệnh nhân bị suy thận mạn tính có nồng độ ferritin dưới 100 ng/mL.

Khuyến cáo bổ sung sắt đường uống 200 – 300 mg sắt nguyên tố/ngày cho tất cả các bệnh nhân ung thư có bão hòa transferrin dưới 20%.

Đối với bệnh nhân trong chương trình truyền máu tự thân, cần bổ sung sắt (sắt nguyên tố 200 mg/ngày đường uống) một vài tuần trước khi bắt đầu lấy máu tự thân để đạt được lượng dự trữ sắt cao hơn trước khi bắt đầu điều trị và trong suốt quá trình điều trị bằng epoetin alfa.

Đối với bệnh nhân chuẩn bị phẫu thuật, nên bổ sung sắt (sắt nguyên tố 200 mg/ngày đường uống) trong suốt quá trình điều trị bằng epoetin alfa. Nếu có thể, bổ sung sắt nên bắt đầu trước khi điều trị bằng epoetin alfa để có được dự trữ sắt đầy đủ.

Trong những trường hợp rất hiếm gặp, đợt bùng phát của hội chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin đã được ghi nhận trên bệnh nhân được điều trị bằng epoetin alfa. Cần thận trọng khi sử dụng epoetin alfa cho bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Để tăng khả năng truy xuất nguồn gốc của các thuốc kích thích tạo hồng cầu (ESA), tên thương mại của các thuốc kích thích tạo hồng cầu đã sử dụng nên được ghi rõ trong hồ sơ của bệnh nhân.

Bệnh nhân chỉ nên chuyển từ thuốc kích thích tạo hồng cầu này sang thuốc kích thích tạo hồng cầu khác khi có sự giám sát thích hợp.

Bất sản hồng cầu đơn thuần (PRCA)

Chứng bất sản hồng cầu đơn thuần (PRCA) liên quan đến việc sử dụng các erythropoietin đã được ghi nhận với tỷ lệ rất hiếm gặp. PRCA xảy ra chủ yếu trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính sử dụng erythropoietin đường tiêm dưới da. Hội chứng này được mô tả bởi hiện tượng mất/giảm đột ngột hiệu quả của thuốc, tình trạng thiếu máu trầm trọng thêm, giảm hemoglobin (1 – 2 g/dL hoặc 0,62 – 1,25 mmol/L mỗi tháng), số lượng hồng cầu lưới thấp (< 10000 tế bào/mL) và sự có mặt kháng thể trung hòa kháng erythropoietin.

Cần theo dõi chặt chẽ đáp ứng của bệnh nhân trong quá trình điều trị. Nếu hiệu quả bị giảm hoặc mất đột ngột, tình trạng thiếu máu trầm trọng thêm, cần đánh giá những nguyên nhân khác có thể gây hiện tượng không đáp ứng với thuốc như: Thiếu hụt sắt, folat, vitamin B12; nhiễm độc nhôm, nhiễm khuẩn hoặc viêm, mất máu và thẩm tách máu. Nếu nghi ngờ bất sản hồng cầu (PRCA) và không phát hiện ra các nguyên nhân khác, cần ngừng dùng epoetin alpha, làm xét nghiệm kháng thể kháng erythropoietin và tủy xương đồ. Không nên chuyển sang các erythropoietin khác do kháng thể có khả năng phản ứng chéo giữa các erythropoietin. Cần loại trừ các nguyên nhân khác có thể gây PRCA và áp dụng các biện pháp xử trí phù hợp.

Các trường hợp bất sản hồng cầu đơn thuần đã được ghi nhận trên các bệnh nhân viêm gan C được điều trị đồng thời với interferon, ribavirin, và thuốc kích thích tạo hồng cầu (ESA). Epoetin alfa không được phê duyệt để điều trị thiếu máu liên quan đến viêm gan C.

Điều trị thiếu máu có triệu chứng trên người lớn và bệnh nhi suy thận mạn tính

Cần theo dõi thường xuyên nồng độ haemoglobin trên các bệnh nhân suy thận mạn được điều trị bằng epoetin alfa cho tới khi trị số này ổn định, và theo dõi định kỳ sau đó.

Trên bệnh nhân suy thận mạn, tỷ lệ tăng hemoglobin nên vào khoảng 1 g/dL (0,62 mmol/L) mỗi tháng và không vượt quá 2 g/dL (1,25 mmol/L) mỗi tháng để giảm thiểu nguy cơ tăng huyết áp.

Trên bệnh nhân suy thận mạn tính, nồng độ hemoglobin duy trì không nên vượt quá giới hạn trên của nồng độ hemoglobin đích như khuyến cáo trong mục liều lượng và cách dùng. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tăng nguy cơ tử vong, các biến cố tim mạch nghiêm trọng cũng đã được quan sát khi thuốc kích thích tạo hồng cầu được sử dụng với mục đích tăng hemoglobin trên 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Trên bệnh nhân suy thận mạn tính, cần thận trọng khi tăng liều epoetin alfa do tăng liều tích lũy của epoetin có thể liên quan đến tăng nguy cơ tử vong, tai biến mạch máu não và biến cố tim mạch nghiêm trọng. Trên những bệnh nhân có đáp ứng hemoglobin kém khi sử dụng epoetin, cần xem xét các nguyên nhân khác gây ra hiện tượng kém đáp ứng với thuốc.

Khi dùng epoetin alfa tiêm dưới da trên các bệnh nhân suy thận mạn, cần theo dõi thường xuyên hiện tượng mất hiệu quả điều trị, được định nghĩa là tình trạng không có đáp ứng hoặc giảm đáp ứng với epoetin alfa trên bệnh nhân đã có đáp ứng với phác đồ điều trị này trước đó. Đặc trưng của hiện tượng này là giảm nồng độ haemoglobin kéo dài mặc dù đã tăng liều epoetin alfa.

Một số bệnh nhân dùng epoetin alfa với khoảng cách liều giãn cách rộng hơn (lớn hơn một lần mỗi tuần) có thể không duy trì được nồng độ hemoglobin thích hợp và có thể cần tăng liều epoetin alfa. Nồng độ hemoglobin nên được theo dõi thường xuyên.

Huyết khối tại cầu nối (shunt) đã xuất hiện trên bệnh nhân thẩm tách máu, đặc biệt với những bệnh nhân huyết áp thấp hoặc bệnh nhân gặp vấn đề tại ống luồn động – tĩnh mạch (như hẹp, phình…). Nối shunt tĩnh mạch sớm và dự phòng huyết khối bằng thuốc như acid acetylsalicylic được khuyến cáo cho các bệnh nhân này.

Một số trường hợp cá biệt có tăng kali máu mặc dù nguyên nhân chưa được biết rõ. Nên theo dõi các chất điện giải trong huyết thanh ở bệnh nhân suy thận mạn tính. Nếu thấy nồng độ kali trong huyết thanh cao thì nên xem xét ngưng sử dụng epoetin alfa cho đến khi khắc phục được tình trạng tăng kali máu.

Do tăng thể tích hồng cầu khối, bệnh nhân điều trị bằng epoetin alfa thường cần tăng liều heparin trong khi thẩm tách máu. Nếu phác đồ điều trị chống đông bằng heparin không tối ưu, hệ thống thẩm tách có thể bị tắc nghẽn.

Dựa trên các thông tin hiện có, điều trị thiếu máu bằng epoetin alfa trên bệnh nhân suy thận trưởng thành chưa phải lọc máu không đẩy nhanh tốc độ tiến triển của suy thận.

Điều trị cho bệnh nhân thiếu máu do hóa trị liệu

Cần theo dõi thường xuyên nồng độ haemoglobin trên các bệnh nhân ung thư được điều trị bằng epoetin alfa cho tới khi trị số này ổn định, và theo dõi định kỳ sau đó.

Các epoetin là các yếu tố tăng trưởng, chủ yếu có tác dụng kích thích sản sinh hồng cầu. Các thụ thể erythropoietin có thể được tìm thấy trên bề mặt nhiều tế bào ung thư. Cũng như tất cả các yếu tố tăng trưởng khác, các epoetin có thể kích thích sự tăng trưởng của các khối u.

Không thể loại trừ ảnh hưởng của ESA đến sự tiến triển của khối u hoặc giảm thời gian sống bệnh không tiến triển.

Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, sử dụng các epoetin alfa và các thuốc kích thích tạo hồng cầu (ESA) khác có liên quan đến giảm khả năng kiểm soát khối u tiến triển tại chỗ hoặc giảm thời gian sống toàn bộ.

Giảm kiểm soát khối u tại chỗ trên các bệnh nhân ung thư đầu và cổ tiến triển đang xạ trị, đồng thời được dùng ESA để đạt được nồng độ hemoglobin đích lớn hơn 14 g/dL (8,7 mmol/L).

Rút ngắn thời gian sống toàn bộ và tăng tỷ lệ tử vong do bệnh tiến triển tại thời điểm 4 tháng trên bệnh nhân ung thư vú di căn đang dùng hóa trị liệu, đồng thời được sử dụng ESA để đạt được nồng độ hemoglobin đích từ 12 – 14 g/dL (7,5 – 8,7 mmol/L).

Tăng nguy cơ tử vong khi dùng ESA để đạt được nồng độ hemoglobin 12 g/dL (7,5 mmol/L) trên bệnh nhân có khối u ác tính phải dùng hóa trị liệu hoặc xạ trị. Không chỉ định sử dụng thuốc kích thích tạo hồng cầu cho các bệnh nhân này.

Đã ghi nhận mức tăng 9% nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong ở nhóm dùng epoetin alfa kết hợp điều trị chuẩn trong phân tích chính và tăng 15% (không được loại trừ ý nghĩa về mặt thống kê) trên bệnh nhân ung thư vú di căn đang dùng hóa trị liệu khi ESA được sử dụng để đạt được nồng độ haemoglobin đích dao động trong khoảng 10 đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L).

Từ góc độ trên, trong một số tình huống lâm sàng, nên ưu tiên liệu pháp truyền máu để kiểm soát tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân ung thư. Quyết định dùng erythropoietin tái tổ hợp cần được cân nhắc dựa trên đánh giá lợi ích – nguy cơ với sự tham gia của bệnh nhân, đồng thời cũng cần dựa trên từng bệnh cảnh lâm sàng cụ thể. Các yếu tố nên được xem xét bao gồm loại và giai đoạn của khối u; mức độ thiếu máu; thời gian sống thêm dự kiến, môi trường điều trị cho bệnh nhân và nguyện vọng của bệnh nhân.

Trên bệnh nhân ung thư dùng hóa trị liệu, sự trì hoãn 2 – 3 tuần giữa thời gian sử dụng erythropoietin và sự xuất hiện tế bào hồng cầu tạo ra do erythropoietin nên được tính đến khi đánh giá tính phù hợp của phác đồ điều trị với epoetin alfa (đặc biệt trên những bệnh nhân có nguy cơ phải truyền máu).

Bệnh nhân phẫu thuật có kế hoạch truyền máu tự thân

Cần thực hiện tất cả các cảnh báo và thận trọng đặc biệt của chương trình truyền máu tự thân, đặc biệt là thay thế thể tích máu thường quy.

Bệnh nhân có kế hoạch đại phẫu chỉnh hình

Cần tuân thủ thực hành quản lý máu tốt trong khi phẫu thuật.

Các bệnh nhân có kế hoạch đại phẫu chỉnh hình cần được điều trị dự phòng huyết khối đầy đủ do huyết khối và các tai biến mạch máu có thể xuất hiện trên các bệnh nhân phẫu thuật, đặc biệt với bệnh nhân có tiền sử bệnh lý tim mạch. Ngoài ra, cần đặc biệt thận trọng trên những bệnh nhân có nguy cơ cao xuất hiện chứng huyết khối tĩnh mạch sâu. Hơn nữa, trên bệnh nhân có hemoglobin ban đầu > 13 g/dL (> 8,1 mmol/L), không thể loại trừ khả năng điều trị bằng epoetin alfa có thể làm tăng nguy cơ huyết khối/biến cố mạch máu hậu phẫu. Vì vậy, không nên dùng thuốc cho bệnh nhân có hemoglobin ban đầu > 13 g/dL (> 8,1 mmol/L).

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa ghi nhận các phản ứng bất lợi và chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của thuốc đến khả năng vận hành máy móc, lái tàu xe, làm việc trên cao và các trường hợp khác.

Thời kỳ mang thai

Chưa có hoặc chỉ có rất ít dữ liệu về sử dụng epoetin alfa cho phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy thuốc này có độc tính sinh sản.

Do đó, chỉ nên sử dụng epoetin alfa cho phụ nữ có thai nếu lợi ích dự kiến thu được vượt trội nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi.

Không khuyến cáo sử dụng epoetin alfa cho bệnh nhân mang thai phải phẫu thuật và có kế hoạch truyền máu tự thân.

Khả năng sinh sản

Chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng tiềm tàng của epoetin alfa trên khả năng sinh sản của nam giới và nữ giới.

Thời kỳ cho con bú

Hiện chưa rõ epoetin ngoại sinh có bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Cần thận trọng khi sử dụng epoetin cho phụ nữ đang cho con bú. Cần cân nhắc ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị bằng epoetin alfa dựa trên lợi ích của sữa mẹ đối với đứa trẻ và lợi ích của epoetin alfa với người mẹ.

Không khuyến cáo sử dụng epoetin alfa cho bệnh nhân đang cho con bú phải phẫu thuật và có kế hoạch truyền máu tự thân.

Tương tác thuốc

Không có bằng chứng cho thấy epoetin làm thay đổi chuyển hóa của các thuốc khác.

Các thuốc làm giảm quá trình tạo hồng cầu có thể làm giảm đáp ứng với epoetin alfa.

Do cyclosporin liên kết với hồng cầu nên có thể xảy ra tương tác thuốc. Nếu epoetin alfa được dùng đồng thời với cyclosporin, cần theo dõi nồng độ cyclosporin trong máu và hiệu chỉnh liều của cyclosporin khi hematocrit tăng.

Không có bằng chứng về tương tác giữa epoetin alfa và yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF) hoặc yếu tố kích thích đại thực bào (GM – CSF) khi đánh giá sự biệt hóa hoặc tăng sinh các tế bào máu trên các mẫu sinh thiết khối u in vitro.

Trên các bệnh nhân nữ trưởng thành mắc ung thư vú di căn, sử dụng đồng thời epoetin alfa 40000 IU/mL và trastuzumab 6 mg/kg theo đường tiêm dưới da không gây ảnh hưởng đến dược động học của trastuzumab.

Bảo quản lạnh ở 2 – 8°C trong bao bì gốc để tránh ánh sáng, không để đông đá.