Simvastatin 40mg

CHỈ ĐỊNH:

Tăng cholesterol huyết:

• Điều trị tăng cholesterol huyết nguyên phát hoặc tăng lipid máu hỗn hợp khi sự đáp ứng với chế độ dinh dưỡng và với các biện pháp không dùng thuốc khác chưa thỏa mãn đầy đủ.

• Điều trị tăng cholesterol huyết có tính gia đình đồng hợp tử như một sự hỗ trợ cho chế độ ăn uống và các biện pháp làm giảm lipid khác (như: gạn tách LDL) hoặc khi các biện pháp này không thích hợp.

Giảm nguy cơ tử vong do bệnh mạch vành và biến cố tim mạch:

• Giảm tỉ lệ bệnh tật và tử vong do bệnh tim mạch ở người bệnh có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch hoặc bệnh tiểu đường, với mức cholesterol bình thường hoặc tăng cao, như một hỗ trợ điều chỉnh các yếu tố nguy cơ khác và liệu pháp tim mạch khác.

DƯỢC LƯỢC HỌC:

• Simvastatin là chất ức chế đặc hiệu enzym HMG-CoA reductase, enzym này xúc tác cho phản ứng chuyển đổi của HMG-CoA thành mevalonate, bước giới hạn tốc độ và là bước đầu tiên trong sinh tổng hợp cholesterol.

• Tuy nhiên ở liều điều trị, enzym này không hoàn toàn bị chẹn lại nhờ đó cho phép mevalonate có mặt với 1 lượng cần thiết về mặt sinh học, vì chuyển đổi của HMG-CoA thành mevalonate là giai đoạn sớm trong quá trình sinh tổng hợp cholesterol. Ngoài ra HMG-CoA được chuyển hóa ngược thành acetyl-CoA, là chất tham gia vào nhiều quá trình sinh tổng hợp trong cơ thể.

• Simvastatin làm giảm nồng độ cholesterol tỉ trọng thấp (LDL) lúc bình thường và cả khi tăng cao. LDL được tạo ra từ lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL) và được dị hóa chủ yếu bởi thụ thể LDL ái lực cao. Cơ chế tác dụng làm giảm LDL của simvastatin có thể là do giảm nồng độ cholesterol VLDL và cảm ứng của thụ thể LDL, dẫn đến giảm sản xuất và/hoặc tăng dị ứng hóa cholesterol LDL.

• Simvastatin làm tăng DHL và làm giảm triglycerid trong huyết tương, dẫn đến làm thay đổi tỉ lệ cholesterol toàn phần trên HDL và tỉ lệ LDC trên HDL giảm.

DƯỢC ĐỘNG HỌC:

Hấp thu:

Sau khi được hấp thu từ ống tiêu hóa, simvastatin chuyển hóa vượt qua lần đầu mạnh ở gan. Do đó sinh khả dụng của thuốc trong vòng tuần hoàn lớn thì thấp và biến đổi. Dưới 5% liều uống được ghi nhận là đến tuần hoàn dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính.

Phân bố:

Thuốc gắn kết mạnh với protein huyết tương (95%).

Chuyển hóa:

Simvastatin được thủy phân ở gan thành dạng acid betalhydroxy có hoạt tính. Ba chất chuyển hóa khác đã được phân lập là các dẫn chất 6 hydroxy, 6 hydroxy methyl và 6 exomethylen.

Thải trừ:

Simvastatin thải trừ phần lớn qua phân, chủ yếu là phần thuốc không được hấp thu và chiếm 60% liều uống. Khoảng 10 – 15% thuốc thải trừ qua đường thận. Thời gian bán thải của chất chuyển hóa có hoạt tính là 1,9 giờ.

• Đối với người bệnh cao tuổi (> 65 tuổi), nồng độ thuốc trong huyết tương có thể cao hơn so với người trẻ tuổi nhưng không làm thay đổi tác dụng điều hòa lipid huyết.

• Đối với người suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 61 – 90 ml/phút): dược động học của statin không thay đổi nhiều.

• Người có đột biến gen SLCOB1: Người mang gen SLCO1B1 alen c.521> C có OATP1B1 bị hoạt động. Có nghĩa là tiếp xúc (AUC) của chất chuyển hóa có hoạt tính chính, simvastatin acid là 120% ở người mang gen dị hợp tử alen C (CT) và 221% ở người mang gen đồng hợp tử (CC) tương quan với các người bệnh có kiểu gen phổ biến nhất (TT). Alen C có tần số gặp 18% ở dân số châu Âu. Ở những người bệnh với SLCO1B1 đa hình có nguy cơ tăng tiếp xúc của simvastatin, có thể dẫn đến tăng nguy cơ tiêu cơ vân.

LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG

Cách dùng

Simvastatin được sử dụng bằng đường uống, uống liều duy nhất vào buổi tối.

Liều dùng:

• Uống liều duy nhất từ 5 – 80 mg/ngày vào buổi tối. Điều chỉnh liều lượng, nếu cần, được thực hiện trong khoảng thời gian không ít hơn 4 tuần đến liều tối đa 80 mg/ngày, dùng liều duy nhất vào buổi tối. Liều 80 mg chỉ được khuyến cáo ở những người bệnh tăng cholesterol huyết nặng và có nguy cơ cao bị biến chứng tim mạch khi không đạt mục tiêu điều trị trên liều thấp hơn và khi lợi ích dự kiến cao hơn nguy cơ tiềm ẩn.

• Tăng cholesterol huyết: Người bệnh nên thực hiện chế độ ăn giảm cholesterol chuẩn, và nên tiếp tục chế độ ăn này trong khi điều trị với simvastatin. Liều khởi đầu thông thường là 10 – 20 mg/ngày, dùng liều duy nhất vào buổi tối. Những người bệnh cần giảm mạnh LDL-C (> 45%) có thể bắt đầu liều từ 20 – 40 mg/ngày, dùng liều duy nhất vào buổi tối. Điều chỉnh liều lượng, nếu cần, được thực hiện như quy định ở trên.

• Tăng cholesterol huyết có tính gia đình đồng hợp tử: dựa trên các kết quả nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát, liều simvastatin khuyến cáo là 40 mg/ngày vào buổi tối. Simvastatin nên được sử dụng như biện pháp hỗ trợ cho các liệu pháp điều trị hạ lipid khác (như gạn tách LDL) ở những người bệnh này hoặc nếu không có sẵn các liệu pháp điều trị này. Ở người bệnh dùng đồng thời lomitapid với simvastatin, liều simvastatin không được vượt quá 40 mg/ngày.

• Người có nguy cơ cao bệnh mạch vành (CHD): Liều thông thường của simvastatin là 20 – 40 mg/ngày, dùng liều duy nhất vào buổi tối ở những người bệnh có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch vành (CHD, có hoặc không tăng lipid huyết). Điều trị bằng thuốc có thể được bắt đầu đồng thời với chế độ ăn kiêng và tập thể dục. Điều chỉnh liều, nếu cần, được thực hiện như quy định ở trên.

• Điều trị đồng thới: Simvastatin có hiệu quả khi dùng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc gắn vào acid mật. Nên uống trước hơn 2 giờ hoặc sau hơn 4 giờ khi uống các thuốc gắn vào acid mật. Ở người bệnh dùng simvastatin đồng thời với các fibrate, khác gemfibrozil hoặc fenofibrat, liều simvastatin không nên vượt quá 10 mg/ngày. Ở người bệnh dùng amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem đồng thời với simvastatin, liều simvastatin không nên vượt quá 20 mg/ngày.

• Người suy giảm chức năng thận: Không cần điều chỉnh liều ở người suy thận vừa. Ở những người bệnh suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30ml/phút), liều >10mg/ngày cần được xem xét một cách cẩn thận.
• Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều.

• Trẻ em: Đối với trẻ em và thanh thiếu niên (các bé trai giai đoạn Tanner II trở lên và các bé gái có chu kì kinh nguyệt ít nhất một năm, từ 10-17 tuổi) tăng cholesterol huyết có tính gia đình dị hợp tử, liều khởi đầu thông thường được khuyến cáo là 10mg x 1 lần/ngày vào buổi tối. Trẻ em và thanh thiếu niên nên thực hiện chế độ ăn giảm cholesterol chuẩn trước khi bắt đầu điều trị với simvastatin, cần tiếp tục chế độ ăn này trong suốt quá trình điều trị simvastatin. Khoảng liều khuyên cáo là 10 – 40 mg/ngày; liều tối đa là 40 mg/ngày. Liều nên được sử dụng tùy theo cá thể dựa theo mục đích khuyến cáo điều trị dành cho nhóm bệnh nhi. Điều chỉnh liều phải được thực hiện trong khoảng cách 4 tuần hoặc hơn. Kinh nghiệm sử dụng simvastatin ở trẻ em trước tuổi dậy thì còn hạn chế.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Không có thuốc điều trị đặc hiệu khi dùng quá liều simvastatin.

Trong trường hợp quá liều, nên điều trị triệu chứng và dùng các biện pháp hỗ trợ khi cần thiết. Do thuốc gắn kết mạnh với protein huyết tương, nên thẩm phân máu không làm tăng đáng kể độ thanh thải simvastatin.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC (ADR)

Simvastatin thường dung nạp tốt. Phản ứng phụ thường nhẹ và thoáng qua.

Các tác dụng phụ sau đây đã được báo cáo đối với một số statin:

• Rối loạn giấc ngủ trong đó có những cơn ác mộng.
• Rối loạn chức năng tình dục.
• Tăng đường huyết. Tần suất sẽ phụ thuộc vào sự có mặt hay không của các yếu tố nguy cơ (glucose máu lúc đói ≥ 5.6 mmol/L, BMI > 30kg/m², tăng triglycerid, tăng huyết áp).
• Suy giảm nhận thức (như mất trí nhớ, lú lẫn…). Tăng HbA1c.

Tần suất và tác dụng không mong muốn của simvastatin được phân loại như sau:

• Hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1000):

o Huyết học: Các rối loạn máu và bạch huyết, bệnh thiếu máu, tăng transaminase huyết thanh, tăng phosphatase kiềm, tăng nồng độ creatinin huyết thanh.
o Thần kinh: Nhức đầu, dị cảm, chóng mặt, đau thần kinh ngoại biên.
o Rối loạn tiêu hóa: Táo bón, đau bụng, đầy hơi, khó tiêu, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, viêm tụy.
o Rối loạn gan mật: Viêm gan/vàng da.
o Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban, ngứa, rụng tóc.
o Cơ xương: Viêm cơ, tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp tính, đau cơ, chuột rút, mô liên kết và liên kết xương rối loạn.
o Toàn thân: Suy nhược, hội chứng quá mẫn.

• Rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000):

o Thần kinh: Mất ngủ, suy giảm trí nhớ.
o Gan: Suy gan gây tử vong hoặc không gây tử vong.
o Rối loạn hệ thống miễn dịch: Sốc phản vệ.

• Các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra nhưng chưa biết tần suất:

o Thần kinh: Trầm cảm.
o Hô hấp: Bệnh phổi kẽ.
o Cơ quan sinh dục nam: Rối loạn cương dương.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

• Quá mẫn với simvastatin hay bất cứ thành phần nào của thuốc.

• Bệnh gan hoạt động hoặc transaminase huyết thanh tăng dai dẳng mà không giải thích được.

• Phụ nữ có thai và cho con bú.ư

• Dùng đồng thời các chất ức chế CYP3A4 mạnh (các thuốc làm tăng AUC ≥ 5 lần) (ví dụ: itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole), thuốc ức chế protease HIV (ví dụ nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone và dược phẩm có chứa cobicistat).

• Dùng đồng thời gemfibrozil, ciclosporin hoặc danazol.

• Ở người bệnh tăng cholesterol huyết có tính gia đình đồng hợp tử, dùng đồng thời lomitapide với liều > 40 mg simvastatin.

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC

Bệnh cơ / tiêu cơ vân:

• Simvastatin, giống như các chất ức chế HMG-CoA reductase khác, đôi khi gây ra bệnh cơ được biểu hiện như đau cơ hoặc yếu cơ với creatine kinase (CK) cao gấp 10 lần giới hạn trên bình thường (the upper limit of normal – ULN). Bệnh cơ đôi khi có dạng tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp thứ phát dẫn đến myoglobin niệu, và những trường hợp tử vong rất hiếm xảy ra. Nguy cơ bệnh cơ được tăng lên bởi nồng độ cao của chất ức chế HMG-CoA reductase trong huyết tương.
• Cũng như với các chất ức chế HMG-CoA reductase khác, nguy cơ bệnh cơ / tiêu cơ vân liên quan đến liều. Dữ liệu về thử nghiệm lâm sàng trên 41.413 người bệnh được điều trị bằng simvastatin. 24.747 người bệnh (khoảng 60%) được theo dõi trung bình ít nhất 4 năm, tỷ lệ mắc bệnh cơ là khoảng 0,03%, 0,08% và 0,61% khi dùng simvastatin liều 20, 40 và 80 mg/ngày. Trong các thử nghiệm này, người bệnh được theo dõi cẩn thận và một số sản phẩm thuốc tương tác đã được loại trừ.
• Trong một thử nghiệm lâm sàng trong đó người bệnh có tiền sử nhồi máu cơ tim được điều trị bằng simvastatin 80 mg/ngày (theo dõi trung bình 6,7 năm), tỷ lệ mắc bệnh cơ là 1,0% so với 0,02% cho người bệnh sử dụng liều 20 mg/ngày. Khoảng một nửa số trường hợp bệnh cơ này xảy ra trong năm đầu điều trị. Tỷ lệ mắc bệnh cơ trong mỗi năm điều trị tiếp theo là khoảng 0,1%.
• Nguy cơ bệnh cơ là lớn hơn ở những người bệnh sử dụng simvastatin 80 mg so với các liệu pháp statin khác có hiệu quả hạ LDL-C tương tự. Do đó, chỉ cần sử dụng liều simvastatin 80 mg ở những người bệnh bị tăng cholesterol máu nặng và có nguy cơ cao bị biến chứng tim mạch chưa đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn. Ở những người bệnh dùng simvastatin 80 mg có khả năng gây ra tương tác thuốc, cần dùng liều simvastatin thấp hơn hoặc thay thế bằng statin khác với ít khả năng gây tương tác thuốc hơn.
• Trong một thử nghiệm lâm sàng trong đó người bệnh có nguy cơ cao bị bệnh tim mạch được điều trị bằng simvastatin 40 mg/ngày (theo dõi trung bình 3,9 năm), tỷ lệ mắc bệnh cơ khoảng 0,05% đối với người bệnh không phải người Trung Quốc (n = 7.367) so với 0,24% cho người bệnh Trung Quốc (n = 5.468). Mặc dù dân số Châu Á duy nhất được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng này là Trung Quốc, nên thận trọng khi dùng simvastatin cho người bệnh châu Á và cần dùng liều thấp nhất.

Đo creatine kinase:

Creatine Kinase (CK) không nên được đo sau khi tập thể dục nặng hoặc liên quan bất kỳ nguyên nhân làm tăng CK vì điều này làm cho việc giải thích nguyên nhân khó khăn. Nếu nồng độ CK được nâng lên đáng kể tại thời điểm ban đầu (> 5 x ULN), thì mức độ này phải được đo lại trong vòng 5 đến 7 ngày sau đó để xác nhận kết quả.
Trước khi điều trị:
Tất cả người bệnh bắt đầu điều trị với simvastatin hoặc liều simvastatin đang được tăng lên nên được thông báo về nguy cơ bệnh cơ và báo cáo ngay lập tức bất kỳ đau cơ không rõ nguyên nhân, đau hoặc yếu.

Cần thận trọng ở những người bệnh có các yếu tố nguy cơ. Để thiết lập giá trị đường cơ sở chuẩn, cần đo mức CK trước khi bắt đầu điều trị trong các trường hợp sau:

• Người cao tuổi (tuổi ≥ 65 tuổi)
• Giới tính nữ
• Suy thận
• Suy giáp không kiểm soát được
• Tiền sử cá nhân hoặc gia đình của rối loạn cơ bắp di truyền
• Tiền sử nhiễm độc cơ bắp trước đây với statin hoặc fibrate
• Lạm dụng rượu

Trong những trường hợp trên, nên xem xét đến nguy cơ và lợi ích và theo dõi lâm sàng. Nếu một người bệnh trước đó đã trải qua một rối loạn cơ bắp bởi một fibrate hoặc statin, điều trị chỉ nên được bắt đầu một cách thận trọng. Nếu nồng độ CK tăng đáng kể tại thời điểm ban đầu (> 5 x ULN), không nên bắt đầu điều trị.

Trong khi điều trị:

• Nếu đau cơ, yếu cơ hoặc chuột rút xảy ra trong khi người bệnh được điều trị bằng statin, cần đo nồng độ CK của họ. Nếu nồng độ CK > 5 x ULN, trong trường hợp không tập thể dục nặng nên ngừng điều trị. Nếu các triệu chứng cơ bắp nghiêm trọng và gây khó chịu hằng ngày, ngay cả khi CK < 5 x ULN, có thể xem xét ngừng điều trị. Nếu nghi ngờ vì bất kỳ lý do nào khác, nên ngừng điều trị.
• Đã có những báo cáo rất hiếm hoi về bệnh cơ hoại tử do trung gian miễn dịch (immune-mediated necrotizing myopathy – IMNM) trong hoặc sau khi điều trị bằng statin. IMNM được đặc trưng lâm sàng bởi sự yếu kém cơ liên tục và tăng creatine ki-nase huyết thanh vẫn tồn tại mặc dù ngưng điều trị statin.
• Nếu hết các triệu chứng và mức CK trở lại bình thường việc sử dụng statin hoặc một statin thay thế có thể được xem xét ở liều thấp nhất và theo dõi chặt chẽ.
• Một tỷ lệ cao hơn của bệnh cơ đã được quan sát thấy ở những người bệnh được điều chỉnh liều 80 mg. Các phép đo CK định kỳ được khuyến cáo vì chúng có thể hữu ích để xác định các trường hợp cận lâm sàng của bệnh cơ. Tuy nhiên, không có sự đảm bảo rằng việc theo dõi như vậy sẽ ngăn ngừa bệnh cơ.
• Điều trị với simvastatin nên tạm thời dừng lại một vài ngày trước khi phẫu thuật lớn hoặc can thiệp y khoa nghiêm trọng.

Các biện pháp giảm nguy cơ bệnh cơ do tương tác thuốc:

• Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng đáng kể do sử dụng đồng thời simvastatin với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, các thuốc ức chế protease HIV [ví dụ nelfinavir], boceprevir, telaprevir, nefazodone, các sản phẩm thuốc có chứa cobicistat), cũng như gemfibrozil, ciclosporin và danazol. Sử dụng các sản phẩm thuốc này được chống chỉ định.
• Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân cũng tăng lên do sử dụng đồng thời amiodaron, amlodipin, verapamil hoặc diltiazem với liều simvastatin nhất định. Sử dụng đồng thời lomitapide với simvastatin có nguy cơ bệnh cơ ở người bệnh tăng cholesterol huyết có tính gia đình đồng hợp tử.
• Nếu bắt buộc điều trị bằng các chất ức chế CYP3A4 mạnh (các thuốc làm tăng AUC khoảng 5 lần hoặc cao hơn), không sử dụng simvastatin (và sử dụng một statin thay thế) trong quá trình điều trị. Hơn nữa, cần thận trọng khi kết hợp simvastatin với một số thuốc ức chế CYP3A4 kém hiệu quả nhất: fluconazole, verapamil, diltiazem. Nên tránh uống đồng thời nước bưởi chùm và simvastatin.
• Việc sử dụng simvastatin với gemfibrozil được chống chỉ định. Do tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân, liều simvastatin không được vượt quá 10 mg mỗi ngày ở những người bệnh dùng simvastatin với các fibrate khác, ngoại trừ fenofibrate. Cần thận trọng khi kê toa fenofibrate với simvastatin.
• Simvastatin không được dùng chung với acid fusidic trong vòng 7 ngày sau khi ngừng điều trị acid fusidic. Ở những người bệnh sử dụng acid fusidic được coi là cần thiết, nên ngừng điều trị statin trong suốt thời gian điều trị bằng acid fusidic. Đã có báo cáo về tiêu cơ vân (bao gồm một số trường hợp tử vong) ở người bệnh dùng acid fusidic và statin kết hợp. Người bệnh nên được tư vấn y tế ngay lập tức nếu họ gặp bất kỳ dấu hiệu yếu cơ, đau cơ. Liệu pháp statin có thể được tái sử dụng sau 7 ngày kể từ liều cuối cùng của acid fusidic. Trong một số trường hợp đặc biệt, khi cần dùng acid fusidic, ví dụ để điều trị nhiễm trùng nặng, cần phải xem xét quản lý simvastatin acid fusidic theo từng trường hợp và dưới sự giám sát chặt chẽ của các nhân viên y tế.
• Việc sử dụng kết hợp simvastatin ở liều cao hơn 20 mg/ngày với amiodaron, amlodipine, verapamil hoặc diltiazem nên tránh. Ở những người bệnh tăng cholesteron huyết có tính gia đình đồng hợp tử, việc sử dụng kết hợp simvastatin ở liều cao hơn 40 mg mỗi ngày với lomitapide phải thận trọng.
• Người bệnh dùng các loại thuốc khác có tác dụng ức chế vừa phải trên CYP3A4 đồng thời với simvastatin, đặc biệt là liều simvastatin cao hơn, có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ. Khi phối hợp simvastatin với một chất ức chế vừa phải CYP3A4 (tác nhân làm tăng AUC khoảng 2–5 lần), có thể cần điều chỉnh liều simvastatin. Đối với một số thuốc ức chế CYP3A4 vừa phải, ví dụ diltiazem, nên sử dụng liều tối đa 20 mg simvastatin.
• Các trường hợp hiếm gặp của bệnh cơ / tiêu cơ vân có liên quan đến việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế HMG-CoA reductase và liều điều chỉnh lipid (≥ 1 g / ngày) của niacin (acid nicotinic), một trong hai có thể gây ra bệnh cơ khi dùng một mình.
• Trong một thử nghiệm lâm sàng (theo dõi trung bình 3,9 năm) liên quan đến người bệnh có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch và với mức LDL-C được kiểm soát tốt trên simvastatin 40 mg / ngày có hoặc không có ezetimibe 10 mg, không có lợi ích tăng lên trên tim mạch với việc bổ sung liều điều chỉnh lipid (≥ 1 g / ngày) của niacin (acid nicotinic). Do đó, các bác sĩ dự tính điều trị kết hợp với simvastatin và liều điều chỉnh lipid (≥ 1 g / ngày) của niacin (acid nicotinic) hoặc các sản phẩm có chứa niacin nên cân nhắc cẩn thận những lợi ích và rủi ro tiềm ẩn và cần theo dõi cẩn thận người bệnh có bất kỳ dấu hiệu và triệu chứng nào của đau hoặc yếu cơ đặc biệt là trong những tháng đầu điều trị khi liều của một trong hai sản phẩm thuốc được tăng lên.
• Ngoài ra, trong thử nghiệm này, tỷ lệ mắc bệnh cơ là khoảng 0,24% đối với người bệnh Trung Quốc trên simvastatin 40 mg hoặc ezetimibe / simvastatin 10/40 mg so với 1,24% đối với người bệnh Trung Quốc trên simvastatin 40 mg hoặc ezetimibe / simvastatin 10/40 mg được dùng chung với acid nicotinic / laropiprant 2000 mg / 40 mg. Trong khi dân số châu Á duy nhất được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng này là người Trung Quốc, vì tỷ lệ mắc bệnh cơ cao hơn ở người không dùng Trung Quốc, dùng đồng thời simvastatin với liều thay đổi lipid (≥ 1 g / ngày) của niacin (acid nicotinic) không được khuyến cáo ở người bệnh châu Á.
• Acipimox có cấu trúc liên quan đến niacin. Mặc dù acipimox không được nghiên cứu, nguy cơ tác dụng độc cơ liên quan có thể tương tự như niacin.

Ảnh hưởng lên gan:

• Trong các nghiên cứu lâm sàng, sự tăng liên tục (lên > 3 x ULN) trong transaminase huyết thanh đã xảy ra ở một số người bệnh sử dụng simvastatin. Khi ngưng hoặc sử dụng gián đoạn simvastatin, nồng độ transaminase thường giảm từ từ xuống mức trước khi điều trị.
• Nên thực hiện các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị và sau khi được chỉ định lâm sàng. Người bệnh chỉ định liều 80 mg sẽ được xét nghiệm trước khi điều trị, 3 tháng sau khi bắt đầu liều 80 mg và định kỳ sau đó (ví dụ như nửa năm) cho năm đầu tiên điều trị. Cần chú ý đặc biệt đến những người bệnh có nồng độ transaminase huyết thanh cao, và ở những người bệnh này các phép đo nên được lặp lại nhanh chóng và sau đó thực hiện thường xuyên hơn. Nếu nồng độ transaminase cho thấy bằng chứng về sự tiến triển, đặc biệt nếu chúng tăng lên 3 x ULN và liên tục, nên ngừng sử dụng simvastatin.
• Lưu ý rằng ALT có thể từ cơ bắp, do đó tăng ALT với CK có thể cho thấy bệnh cơ.
• Đã có một số ít báo cáo đưa ra về suy gan gây tử vong và không gây tử vong ở người bệnh dùng statin, bao gồm simvastatin. Nếu tổn thương gan nghiêm trọng với triệu chứng lâm sàng và/hoặc tăng bilirubin máu hoặc vàng da xảy ra trong khi điều trị với simvastatin, hãy nhanh chóng tạm ngưng điều trị. Nếu không tìm thấy biện pháp thay thế, không sử dụng lại simvastatin
• Các sản phẩm nên được sử dụng thận trọng ở những người bệnh sử dụng rượu với lượng đáng kể
• Cũng như các thuốc hạ lipid khác, nồng độ transaminase huyết thanh (<3 x ULN) trung bình đã được báo cáo sau khi điều trị bằng simvastatin. Những thay đổi này xuất hiện ngay sau khi bắt đầu điều trị với simvastatin, thường thoáng qua, không kèm theo bất kỳ triệu chứng nào và không cần tạm ngưng điều trị.

Bệnh đái tháo đường:

Một số bằng chứng cho thấy rằng statin có thể làm tăng đường huyết và ở một số người bệnh, có nguy cơ cao mắc bệnh đái tháo đường sau đó, có thể làm tăng đường huyết quá mức ở người bệnh đái tháo đường kiểm soát tốt. Sự giám nguy cơ trên mạch máu của statin thì quan trọng hơn so với sự tăng đường huyết và do đó nó không phải là một lý do để ngăn chặn điều trị statin. Người bệnh có nguy cơ (đường huyết đói từ 5.6 đến 6.9 mmol/L, BMI > 30kg/m², tăng triglyceride, tăng huyết áp) cần được theo dõi về cả lâm sàng và hóa sinh.

Bệnh phổi mô kẽ:

Các trường hợp mắc bệnh phổi kẽ đã được báo cáo ở một số statin, bao gồm simvastatin, đặc biệt là điều trị lâu dài. Các triệu chứng bao gồm khó thở, ho không cải thiện và suy giảm sức khỏe nói chung (mệt mỏi, sụt cân và sốt). Nếu nghi ngờ người bệnh phổi kẽ, nên ngừng điều trị bằng statin.

Trẻ em:

Tính an toàn và hiệu quả của simvastatin ở người bệnh từ 10–17 tuổi với tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát ở bé trai và vị thành niên có giai đoạn Tanner II trở lên và ở các bé gái ít nhất một năm sau khi có chu kỳ kinh nguyệt đầu tiên. Người bệnh được điều trị bằng simvastatin có sự bất lợi giống với người bệnh được điều trị bằng giả dược. Liều lớn hơn 40 mg chưa được nghiên cứu ở đây. Trong nghiên cứu giới hạn này, không phát hiện có ảnh hưởng về sự phát triển hoặc sự trưởng thành về tình dục ở bé trai hay bé gái vị thành niên hoặc bất kỳ ảnh hưởng nào đến chu kỳ kinh nguyệt ở trẻ em gái. Phụ nữ vị thành niên nên được tư vấn về phương pháp tránh thai thích hợp trong khi điều trị bằng simvastatin.

Ở những người bệnh dưới 18 tuổi, hiệu quả và độ an toàn chưa được nghiên cứu trong thời gian điều trị > 48 tuần và ảnh hưởng lâu dài đến sự trưởng thành về thể chất, trí tuệ và tình dục chưa được biết rõ. Simvastatin chưa được nghiên cứu ở những người bệnh dưới 10 tuổi, cũng như ở trẻ trước tuổi dậy thì hoặc bé gái trước khi xuất hiện chu kỳ kinh nguyệt đầu tiên.

Cảnh báo tá dược:

Thuốc có chứa lactose. Người bệnh bị các rối loạn di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu Lapp lactase hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose thì không được dùng thuốc này.
Thuốc có chứa tá dược màu đỏ erythrosin và vàng tartrazin, có nguy cơ gây phản ứng dị ứng.

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có thai:

Simvastatin chống chỉ định trong thai kỳ. Vì simvastatin làm giảm tổng hợp cholesterol và có thể cả nhiều chất khác có hoạt tính sinh học dẫn xuất từ cholesterol, là cần thiết cho sự phát triển bào thai nên không dùng statin cho phụ nữ có thai.

Phụ nữ cho con bú:

Chưa rõ simvastatin có được tiết qua sữa mẹ hay không. Vì những nguy cơ tiềm tàng có thể xảy ra cho trẻ bú mẹ, nên không dùng simvastatin cho phụ nữ cho con bú.

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC

Ở liều điều trị, thuốc không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên nên lưu ý rằng chóng mặt có thể xảy ra trong thời gian điều trị.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

Tương tác thuốc:

Các nghiên cứu tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.

Các khuyến nghị kể trên cho các tác nhân trong tá dược tóm tắt như dưới đây:

Các tác nhân tương tác thuốc liên quan đến tăng nguy cơ bệnh cơ / tiêu cơ vân
• Thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Itraconazole, Ketoconazole, Posaconazole, Voriconazole, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin => Khuyến nghị: Chống chỉ định với simvastatin
• Thuốc ức chế protease HIV (vd: nelfinavir) => Khuyến nghị: Chống chỉ định với simvastatin
• Boceprevir, Telaprevir, Nefazodone, Cobicistat => Khuyến nghị: Chống chỉ định với simvastatin
• Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil => Khuyến nghị: Chống chỉ định với simvastatin
• Các fibrate khác (trừ fenofibrate) => Khuyến nghị: Không vượt quá 10 mg simvastatin mỗi ngày
• Acid fusidic => Khuyến nghị: Không được khuyến cáo sử dụng simvastatin
• Amiodarone, Amlodipin, Verapamil, Diltiazem => Khuyến nghị: Không vượt quá 20 mg simvastatin mỗi ngày
• Lomitapide => Khuyến nghị: Đối với người bệnh tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử, không vượt quá 40 mg simvastatin mỗi ngày
• Nước bưởi chùm => Khuyến nghị: Tránh dùng chung nước bưởi chùm khi dùng simvastatin

Tương tác liên quan đến chất ức chế CYP3A4

• Tương tác tại CYP3A4: Simvastatin chuyển hóa qua CYP3A4, nhưng không ức chế CYP3A4. Vì vậy simvastatin không có ảnh hưởng tới nồng độ trong huyết tương của các thuốc khác cũng chuyển hóa qua CYP3A4.
• Simvastatin chuyển hóa qua cytochrome P450 3A4. Các chất ức chế mạnh cytochrome P450 3A4 làm tăng nồng độ simvastatin dẫn đến tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân bằng cách tăng hoạt động ức chế HMG-CoA reductase trong huyết tương. Các chất ức chế như vậy bao gồm itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, thuốc ức chế protease HIV (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, netazodone và dược phẩm có chứa cobicistat.
• Nếu bắt buộc điều trị bằng các chất ức chế CYP3A4 mạnh (các thuốc làm tăng AUC khoảng 5 lần hoặc cao hơn), phải ngừng điều trị bằng simvastatin và sử dụng một statin thay thế trong quá trình điều trị. Cần thận trọng khi kết hợp simvastatin với một số thuốc ức chế CYP3A4 kém hiệu quả nhất: fluconazole, verapamil hoặc diltiazem.

Fluconazole

Các trường hợp hiếm gặp của tiêu cơ vân kết hợp với việc dùng đồng thời simvastatin và fluconazole đã được báo cáo.

Cyclosporin

Nguy cơ của bệnh cơ / tiêu cơ vân được tăng lên bằng cách dùng đồng thời ciclosporin với simvastatin: do đó, sử dụng ciclosporin chống chỉ định. Mặc dù cơ chế chưa được hiểu rõ, ciclosporin đã được chứng minh là làm tăng AUC của các chất ức chế HMG-CoA reductase. Sự tăng AUC đối với acid simvastatin có lẽ là do một phần ức chế CYP3A4 và/hoặc OATP1B1.

Danazol

Nguy cơ của bệnh cơ và tiêu cơ vân được tăng lên bằng cách dùng đồng thời danvolatin với simvastatin, do đó sử dụng với danazol được chống chỉ định.

Gemfibrozil

Gemfibrozil làm tăng AUC của acid simvastatin gấp 1.9 lần. Dùng đồng thời với gemfibrozil được chống chỉ định.

Các fibrate khác (trừ fenofibrate)

Nguy cơ bệnh cơ bao gồm tiêu cơ vân, tăng lên trong khi dùng đồng thời với fibrate. Ngoài ra, có một tương tác dược động học với gemfibrozil dẫn đến tăng nồng độ simvastatin. Khi sử dụng đồng thời simvastatin và fenofibrate, không có bằng chứng nào cho thấy nguy cơ bệnh cơ cao hơn so với khi sử dụng đơn lẻ. Không đủ dữ liệu về cảnh giác dược và dược động học cho các fibrate khác. Các trường hợp hiếm gặp của bệnh cơ / tiêu cơ vân có liên quan đến việc dùng đồng thời simvastatin với liều điều chỉnh lipid (≥ 1 g/ngày) của niacin

Acid fusidic

Nguy cơ của bệnh cơ bao gồm tiêu cơ vân có thể được tăng lên khi dùng đồng thời acid fusidic với statin. Cơ chế của sự tương tác này vẫn chưa được biết rõ. Đã có báo cáo về tiêu cơ vân (bao gồm một số trường hợp tử vong) ở bệnh nhân nhận kết hợp này. Nếu điều trị bằng acid fusidic là cần thiết, nên ngừng điều trị bằng simvastatin trong suốt thời gian điều trị bằng acid fusidic.

Amiodarone

Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân được tăng lên khi dùng đồng thời amiodarone với simvastatin. Trong một thử nghiệm lâm sàng, bệnh cơ được báo cáo ở 6% bệnh nhân dùng simvastatin 80 mg và amiodarone. Do đó, liều simvastatin không được vượt quá 20 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân đang dùng đồng thời amiodarone.

Thuốc chẹn kênh canxi

• Verapamil: Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân được tăng lên khi dùng đồng thời verapamil với simvastatin 40 mg hoặc 80 mg. Trong một nghiên cứu dược động học, dùng đồng thời với verapamil dẫn đến tăng gấp 2.3 lần trong việc tiếp xúc với acid simvastatin, có lẽ là do một phần là ức chế CYP3A4. Do đó, liều simvastatin không vượt quá 20 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân dùng thuốc đồng thời với verapamil.
• Diltiazem: Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng do dùng diltiazem với simvastatin 80 mg. Trong một nghiên cứu dược động học, việc dùng đồng thời diltiazem làm tăng gấp 2.7 lần sự việc tiếp xúc với acid simvastatin, có lẽ là do ức chế CYP3A4. Do đó, liều simvastatin không được vượt quá 20 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân dùng thuốc đồng thời với diltiazem.
• Amlodipin: Bệnh nhân điều trị amlodipin đồng thời với simvastatin làm tăng nguy cơ bệnh cơ. Trong một nghiên cứu dược động học, dùng đồng thời amlodipin làm tăng gấp 1,6 lần sự tiếp xúc của acid simvastatin. Do đó, liều simvastatin không được vượt quá 20 mg mỗi ngày ở bệnh nhân dùng thuốc đồng thời với amlodipin.

Lomitapide

Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân có thể tăng lên khi dùng đồng thời lomitapide với simvastatin. Do đó, ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử, liều simvastatin không được vượt quá 40 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân dùng thuốc đồng thời với lomitapide.

Các chất ức chế tương đối CYP3A4

Bệnh nhân dùng các loại thuốc khác được dán nhãn có tác dụng ức chế tương đối trên CYP3A4 đồng thời với simvastatin, đặc biệt là liều simvastatin cao hơn, có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ.

Các chất ức chế protein vận chuyển OATP1B1

Acid simvastatin là cơ chất của protein vận chuyển OATP1B1. Sử dụng đồng thời các sản phẩm thuốc là chất ức chế protein vận chuyển OATP1B1 có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của acid simvastatin và tăng nguy cơ bệnh cơ.

Niacin (acid nicotinic)

Có ít báo cáo về bệnh cơ / tiêu cơ vân khi sử dụng kết hợp simvastatin với liều điều chỉnh lipid (≥ 1 g/ngày) của niacin (acid nicotinic). Trong một nghiên cứu được động học, một liều của acid nicotinic phóng thích kéo dài 2 g với simvastatin 20 mg dẫn đến một sự gia tăng tương đối AUC của simvastatin và acid simvastatin và Cmax của nồng độ acid simvastatin trong huyết tương.

Nước bưởi chùm

Nước bưởi chùm ức chế cytochrome P450 3A4. Việc dùng đồng thời với số lượng lớn (hơn 1 lít mỗi ngày) nước bưởi chùm và simvastatin làm tăng gấp 7 lần sự tiếp xúc với acid simvastatin. Uống 240 ml nước bưởi chùm vào buổi sáng và simvastatin vào buổi tối cũng làm tăng 1.9 lần. Nên tránh uống nước bưởi chùm khi điều trị bằng simvastatin.

Colchicine

Đã có báo cáo về bệnh cơ và tiêu cơ vân với việc dùng đồng thời colchicine và simvastatin ở bệnh nhân chức năng thận suy giảm. Thận trọng với những trường hợp dùng kết hợp.

Rifampicin

Bởi vì rifampicin là một chất cảm ứng CYP3A4 mạnh, bệnh nhân thực hiện điều trị rifampicin dài hạn (ví dụ như điều trị bệnh lao) có thể bị mất hiệu lực của simvastatin. Trong một nghiên cứu dược động học ở những người tình nguyện khỏe mạnh, diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương (AUC) cho acid simvastatin đã giảm 93% khi dùng đồng thời rifampicin.

Thuốc chống đông đường uống

Trong hai nghiên cứu lâm sàng, một ở những người khỏe mạnh và một ở bệnh nhân tăng cholesterol huyết, simvastatin 20 – 40 mg/ngày làm tăng hiệu quả của thuốc chống đông coumarin: thời gian prothrombin, được báo cáo là Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR), tăng từ mức 1.7 đến 1.8 và từ 2.6 đến 3.4 trong nghiên cứu người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân. Rất hiếm trường hợp INR cao được báo cáo. Ở những bệnh nhân dùng thuốc chống đông coumarin, nên xác định thời gian prothrombin trước khi bắt đầu dùng simvastatin và thường xuyên trong khi điều trị để đảm bảo rằng không có thay đổi đáng kể thời gian prothrombin xảy ra. Khi thời gian prothrombin ổn định đã được ghi nhận, thời gian prothrombin có thể được theo dõi trong khoảng thời gian bệnh nhân dùng thuốc chống đông coumarin. Nếu liều simvastatin được thay đổi hoặc ngưng, nên lặp lại quy trình tương tự. Điều trị bằng simvastatin không liên quan đến chảy máu hoặc thay đổi thời gian prothrombin ở bệnh nhân không dùng thuốc chống đông máu.

Tương kỵ

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.