Febuxostat (dưới dạng febuxostat hemihydrat) 80mg

Chỉ định

• Điều trị tăng acid uric máu mạn tính trong các tình trạng đã xảy ra sự lắng đọng urat (bao gồm tiền sử hoặc hiện tại bị nốt tophi (tophus) và/hoặc viêm khớp do bệnh gút.

Dược lực học

• Nhóm dược lý trị liệu: Chế phẩm điều trị bệnh gút, chế phẩm ức chế sản xuất acid uric.
• Mã ATC: M04AA03

Cơ chế tác dụng

• Acid uric là sản phẩm cuối của sự chuyển hóa purin ở người và được tạo ra trong dòng thác hypoxanthin — xanthin — acid uric. Cả hai bước trong sự chuyển dạng trên được xúc tác bởi xanthin oxidase (XO). Febuxostat là một dẫn xuất 2-arylthiazoe đạt được hiệu quả điều trị của nó là làm giảm acid uric huyết thanh bằng cách ức chế chọn lọc xanthin oxidase. Febuxostat là một chất ức chế chọn lọc xanthin oxidase không purin (NP-SIXO) mạnh, với một giá trị Kị ức chế in vitro dưới 1 nanomolar. Febuxostat đã cho thấy là có khả năng ức chế cả dạng oxy hóa và dạng khử của xanthin oxidase. Ở nồng độ điều trị, febuxostat không ức chế các enzym khác liên quan đến sự chuyển hóa purin hoặc pyrimidin, đó là guanin deaminase, hypoxanthin guanin phosphoribosyltransferase, orotat phosphoribos- yltransferase, orotidin monophosphat decarboxylase hoặc purin nucleosid phosphorylase.

Dược động học

• Ở các đối tượng khỏe mạnh, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) và diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian (AUC) của febuxostat tăng theo cách tỷ lệ với liều dùng sau khi dùng liều đơn và nhiều liều từ 10 mg đến 120 mg. Đối với các liều từ 120 mg đến 300 mg, sự tăng AUC lớn hơn so với tỷ lệ với liều dùng đã được quan sát thấy đối với febuxostat. Không có sự tích lũy đáng kể khi dùng liều 10 mẹ đến 240 mg mỗi 24 giờ. Febuxostat có thời gian bán thải (T1/2) pha cuối biểu kiến trung bình khoảng 5-8 giờ.
  Phân tích được động học/dược lực học quần thể đã được thực hiện ở 211 bệnh nhân bị tăng acid uric máu và bệnh gút, được điều trị bằng febuxostat 40-240 mg, 1 lần/ngày. Nhìn chung, các thông số dược động học được ước tính của febuxostat bởi các phân tích này phù hợp với các thông số dược động học đạt được từ các đối tượng khỏe mạnh, cho thấy các đối tượng khỏe mạnh là đại diện cho sự đánh giá được động học/được lực học ở nhóm bệnh nhân bị bệnh gút.

Hấp thu

• Febuxostat được hấp thu nhanh (tmax 1,0-1,5 giờ) và được hấp thu tốt (ít nhất là 84%). Sau khi uống một liều đơn và nhiều liều 80 mg và 120 mg, 1 lần/ngày, Cmax theo thứ tự là khoảng 2,8-3,2 ng/ml và 5,0-5,3 ug/ml. Sinh khả dụng tuyệt đối của công thức viên nên fobuxostat chưa được nghiên cứu.
  Sau khi uống nhiều liều 80 mg, 1 lần/ngày hoặc một liều đơn 120 mg với bữa ăn nhiều chất béo, có sự giảm Cmax theo thứ tự là 49% và 38% và giảm AUC theo thứ tự là 18% và 16%. Tuy nhiên, không quan sát thấy sự thay đổi có ý nghĩa làm sàng về mức giảm phần trăm đối với nồng độ acid uric huyết thanh khi xét nghiệm (nhiều liều 80 mg). Vì vậy, febuxostat có thể được dùng không liên quan đến thức ǎn.

Phân bố

• Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định (VF) của febuxostat trong khoảng từ 29-75 lít sau khi dùng các liều uống 10-300 mg. Sự gắn kết của febuxostat với protein huyết tương khoảng 99,2%, (chủ yếu là với albumin), và không thay đổi trong khoảng nồng độ đạt được với liều 80 mg và 120 mg. Sự gắn kết của các chất chuyển hóa có hoạt tính với protein huyết tương trong khoảng từ 82% đến 91%.

Sinh chuyển hóa

• Febuxostat được chuyển hóa mạnh do sự liên hợp thông qua hệ thống enzym uridin diphosphat glucuronosyltransferase (UDPGT) và sự oxy hóa thông qua hệ thống cytochrom P450 (CYP). 4 chất chuyển hóa hydroxyl có hoạt tính được lý đã được xác định, trong đó có 3 chất có trong huyết tương của người. Các nghiên cứu in vitro với microsom gan người cho thấy những chất chuyển hóa oxy hóa này được hình thành chủ yếu bởi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 hoặc CYP2C9 và febuxostat glucuronid được hình thành chủ yếu bởi UGT 1A1, 1A8, và 149.

Thải trừ

• Febuxostat được thải trừ qua cả hai đường gan và thận. Sau khi uống một liều 80 mg febuxostat có đánh dấu 14C, khoảng 49% liều dùng được thu hồi trong nước tiểu dưới dạng febuxostat không thay đổi (3%), acyl glucuronid của hoạt chất (30%), các chất chuyển hóa oxy hóa đã biết của nó và các chất liên hợp (13%) và các chất chuyển hóa khác chưa được biết (3%). Ngoài sự bài tiết qua nước tiểu, khoảng 45% liều dùng được thu hồi trong phân dưới dạng febuxostat không thay đổi (12%), acyl glucuronid của hoạt chất (1%), các chất chuyển hóa oxy hóa đã biết của nó và các chất liên hợp (25%) và các chất chuyển hóa khác chưa được biết (7%).

Suy thận

• Sau khi dùng nhiều liều 80 mg febuxostat ở những bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng, Cmax của febuxostat không thay đổi so với các đối tượng có chức năng thận bình thường. Tổng AUC trung bình của febuxostat tăng khoảng 1,8 lần từ 7,5 kg giờ/ml ở nhóm có chức năng thận bình thường đến 13,2 kg.giờ/ml ở nhóm rối loạn chức năng thận nặng. Cmax của các chất chuyển hóa có hoạt tính tăng gấp 2 lần và AUC của các chất chuyển hóa có hoạt tính tăng gấp 4 lần. Tuy nhiên, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình.

Suy gan

• Sau khi dùng nhiều liều 80 mg febuxostat ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A) hoặc trung bình (Child-Pugh loại B), Cm và AUC của febuxostat và các chất chuyển hóa của nó không thay đổi có ý nghĩa so với các đối tượng có chức năng gan bình thường. Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C).

Τuổi

• Không quan sát thấy sự thay đổi đáng kể về AUC của febuxostat hoặc các chất chuyến hóa của nó sau khi dùng nhiều liều uống febuxostat ở các đối tượng cao tuổi so với các đối tượng trẻ tuổi khỏe mạnh.

Giới tính

• Sau khi dùng nhiều liều uống febuxostat, Cmax cao hơn 24% ở nữ so với nam và AUC cao hơn 12% ở nữ so với nam. Tuy nhiên, Cmax và AUC được điều chỉnh theo thể trọng là tương tự nhau giữa các giới tính. Không cần thiết điều chỉnh liều dựa trên giới tính.

Liều dùng

• Người lớn mắc bệnh gout: Uống 80 mg một lần mỗi ngày, không phụ thuộc vào bữa ăn. Nếu mức acid uric trong máu vẫn trên 6 mg/dL (357 µmol/L) sau 2-4 tuần, có thể cân nhắc tăng liều lên 120 mg một lần mỗi ngày. Thời gian điều trị dự phòng bùng phát gout nên kéo dài ít nhất 6 tháng.
• Hội chứng ly giải khối u: Uống 120 mg một lần mỗi ngày, không phụ thuộc vào bữa ăn. Thuốc nên được bắt đầu hai ngày trước khi hóa trị và tiếp tục sử dụng trong ít nhất 7 ngày, hoặc kéo dài đến 9 ngày tùy theo liệu trình hóa trị và đánh giá lâm sàng.

Liều dùng ở các đối tượng đặc biệt:

• Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều lượng.
• Người suy thận: Không cần thay đổi liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Độ an toàn và hiệu quả chưa được đánh giá ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 30 mL/phút).
• Người suy gan: Với bệnh gout, liều khuyến cáo ở bệnh nhân suy gan nhẹ là 80 mg mỗi ngày. Hiệu quả và an toàn chưa được nghiên cứu đủ ở bệnh nhân suy gan nặng.
• Trẻ em dưới 18 tuổi: Chưa có dữ liệu chứng minh hiệu quả và an toàn của thuốc trong nhóm đối tượng này.

Chống chỉ định

• Quá mẫn với febuxostat hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Thường gặp:

• Xuất hiện cơn gout cấp khi bắt đầu điều trị.
• Đau đầu, tiêu chảy, và buồn nôn.
• Bất thường chức năng gan và phát ban.
• Sưng phù ở các chi hoặc vùng khác.

Ít gặp:

• Rối loạn hormone giáp, tăng lipid máu, hoặc đái tháo đường.
• Mất ngủ, chóng mặt, thay đổi vị giác, hoặc cảm giác lo lắng.
• Rối loạn nhịp tim như rung nhĩ, block nhánh trái, hoặc nhịp nhanh xoang.
• Viêm phế quản, ho, hoặc khó thở.
• Đau bụng, táo bón, trào ngược dạ dày-thực quản, hoặc khó tiêu.
• Viêm da, mày đay, ngứa, hoặc phát ban.
• Đau cơ, viêm khớp, hoặc co thắt cơ.
• Rối loạn chức năng thận, như sỏi thận hoặc suy thận.

Hiếm gặp:

• Giảm bạch cầu hoặc tiểu cầu, mất bạch cầu hạt.
• Phản ứng dị ứng nghiêm trọng như phù mạch, phản vệ, hoặc hội chứng Stevens-Johnson.
• Rụng tóc, nổi mụn nước, hoặc phát ban toàn thân nghiêm trọng.
• Viêm tụy hoặc loét miệng.

Lưu ý chung

• Rối loạn tim mạch
  • Điều trị tăng acid uric máu mạn tính: Nên tránh điều trị bằng febuxostat ở những bệnh nhân đã có sẵn các bệnh tim mạch nghiêm trọng (ví dụ như nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc đau thắt ngực không ổn định), trừ khi không có lựa chọn điều trị nào khác phù hợp.
  • Phòng ngừa và điều trị tăng acid uric máu ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc hội chứng ly giải khối u: Các bệnh nhân này nên được theo dõi chức năng tim khi thích hợp về mặt lâm sàng.
• Dị ứng/quá mẫn với sản phẩm thuốc
  • Các báo cáo hiếm gặp về phản ứng dị ứng/quá mẫn nghiêm trọng, bao gồm Hội chứng Stevens-Johnson đe dọa tính mạng, hoại tử biểu bì nhiễm độc và sốc phản vệ cấp tính, đã được báo cáo sau khi thuốc được cấp phép sử dụng. Trong hầu hết các trường hợp, những phản ứng này xảy ra trong tháng đầu tiên điều trị bằng febuxostat.
  • Bệnh nhân nên được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng và theo dõi chặt chẽ các triệu chứng của phản ứng dị ứng/quá mẫn. Ngưng ngay febuxostat nếu các phản ứng dị ứng/quá mẫn nghiêm trọng.
• Các cơn gout cấp (bùng phát bệnh gout)
  • Điều trị bằng febuxostat không nên bắt đầu cho đến khi cơn gout cấp đã thuyên giảm hoàn toàn. Các cơn gout cấp có thể xảy ra khi bắt đầu điều trị do thay đổi nồng độ acid uric huyết thanh dẫn đến huy động urate từ mô lắng đọng. Khi bắt đầu điều trị bằng febuxostat, nên dự phòng ít nhất 6 tháng với NSAID hoặc colchicine. Nếu bùng phát bệnh gout trong khi điều trị bằng febuxostat, không nên ngừng thuốc.
• Lắng đọng xanthine
  • Ở những bệnh nhân có tỷ lệ hình thành urate tăng lên rất nhiều (ví dụ như bệnh ác tính, điều trị ung thư, hội chứng Lesch-Nyhan), nồng độ tuyệt đối của xanthine trong nước tiểu, trong một số trường hợp có thể tăng lên đến mức đủ để lắng đọng trong đường tiết niệu. Vì chưa có kinh nghiệm nên việc sử dụng febuxostat ở những bệnh nhân bị Hội chứng Lesch-Nyhan không được khuyến cáo.
• Bệnh nhân ghép tạng
  • Vì chưa có kinh nghiệm ở những người ghép tạng, nên việc sử dụng febuxostat ở những bệnh nhân này không được khuyến cáo.
• Rối loạn trên gan
  • Các bất thường xét nghiệm chức năng gan nhẹ được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng febuxostat. Nên kiểm tra chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị bằng febuxostat và định kỳ sau đó dựa trên đánh giá lâm sàng.
• Rối loạn tuyến giáp
  • Tăng TSH đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị lâu dài với febuxostat. Cần thận trọng khi dùng febuxostat cho bệnh nhân bị thay đổi chức năng tuyến giáp.
• Đường lactose
  • Viên nén febuxostat có chứa lactose. Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu men lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
• Lưu ý với phụ nữ có thai
  • Febuxostat không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai.
• Lưu ý với phụ nữ cho con bú
  • Febuxostat không nên được sử dụng khi đang cho con bú.
• Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
  • Buồn ngủ, chóng mặt, loạn cảm và mờ mắt đã được báo cáo khi sử dụng febuxostat. Bệnh nhân nên thận trọng trước khi lái xe, sử dụng máy móc hoặc tham gia các hoạt động nguy hiểm cho đến khi biết chắc chắn rằng thuốc không ảnh hưởng xấu đến hiệu quả hoạt động.
• Mercaptopurine/Azathioprine: Sử dụng đồng thời không được khuyến cáo vì febuxostat ức chế xanthine oxidase, có thể làm tăng nồng độ của các thuốc này trong máu, dẫn đến nguy cơ độc tính nghiêm trọng. Nếu cần thiết phải dùng chung, cần giảm liều mercaptopurine/azathioprine và theo dõi chặt chẽ để điều chỉnh liều dựa trên đáp ứng và độc tính.
• Chất cảm ứng glucuronid hóa mạnh: Các chất này có thể làm tăng chuyển hóa febuxostat, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị. Cần theo dõi nồng độ acid uric huyết thanh trong 1-2 tuần sau khi bắt đầu dùng chất cảm ứng. Nếu ngừng thuốc cảm ứng, nồng độ febuxostat trong máu có thể tăng, đòi hỏi điều chỉnh liều.

Bảo quản thuốc ở nơi khô ráo, thoáng mát.

Để xa tầm tay trẻ nhỏ.