Regorafenib 40mg

Cách dùng

Stivarga nên được uống cùng thời điểm mỗi ngày. Các viên thuốc phải được nuốt nguyên viên với nước sau một bữa ăn nhẹ.

Liều dùng

Liều khuyến cáo là 160 mg regorafenib (4 viên Stivarga, mỗi viên chứa 40 mg regorafenib), uống một lần mỗi ngày trong 3 tuần điều trị, sau đó nghỉ điều trị 1 tuần để tạo thành một chu kỳ 4 tuần.

Nên tiếp tục điều trị khi vẫn thấy có lợi ích hoặc cho đến khi xảy ra độc tính không thể chấp nhận được (xem phần “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”).

Bệnh nhân có tình trạng toàn thân (PS) bằng 2 hoặc cao hơn được loại ra khỏi nghiên cứu lâm sàng. Có rất ít dữ liệu trên bệnh nhân có chỉ số PS≥2.

Hiệu chỉnh liều

Có thể cần ngừng và/ hoặc giảm liều dựa trên an toàn và khả năng dung nạp của từng cá thể. Hiệu chỉnh liều được áp dụng theo từng bậc 40 mg (một viên). Liều khuyến cáo hàng ngày thấp nhất là 80 mg. Liều dùng hàng ngày tối đa là 160 mg.

Để khuyến cáo hiệu chỉnh liều và các biện pháp áp dụng trong trường hợp có phản ứng da lòng bàn tay- chân (Hand Foot Skin Reaction- HFSR /- Hội chứng tay- chân / hội chứng loạn cảm đỏ lòng bàn tay- bàn chân)

Thông tin bổ sung về các đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Các bệnh nhân suy gan

Không quan sát thấy có sự khác biệt lâm sàng quan trọng về sự phơi nhiễm giữa các bệnh nhân có suy gan nhẹ (Child-Pugh A) hoặc bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh B) so với các bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình.

Khuyến cáo giám sát chặt chẽ an toàn trên những bệnh nhân này (xem thêm phần “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng” và “Đặc điểm dược động học”).

Stivarga không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) vì Stivarga chưa được nghiên cứu trong nhóm dân số này.

Bệnh nhân suy thận

Trong các nghiên cứu lâm sàng, không quan sát thấy có sự khác biệt về tính phơi nhiễm, an toàn hoặc hiệu quả giữa các bệnh nhân suy thận nhẹ và bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Các dữ liệu dược động học còn hạn chế cho thấy không có sự khác biệt trong sự phơi nhiễm ở những bệnh nhân suy thận trung bình. Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (xem thêm phần “Đặc điểm dược động học”). Không có dữ liệu lâm sàng cho các bệnh nhân suy thận nặng.

Người già

Trong các nghiên cứu lâm sàng, không có sự khác nhau đáng kể trong phơi nhiễm. tính an toàn hoặc hiệu quả được quan sát giữa bệnh nhân già (tuổi ≥ 65) và bệnh nhân trẻ. Có rất ít thông tin ở bệnh nhân trên 75 tuổi.

Trẻ em

Không dùng Stivarga ở bệnh nhi trong chỉ định ung thư đại trực tràng.

Làm gì khi dùng quá liều?

Liều cao nhất của Stivarga được nghiên cứu trên lâm sàng là 220 mg mỗi ngày. Phản ứng có hại của thuốc thường gặp nhất ở liều này là các biến cố trên da, mất giọng, tiêu chảy, viêm niêm mạc, khô miệng, chán ăn, tăng huyết áp, và mệt mỏi.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu để điều trị quá liều Stivarga. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên ngừng Stivarga ngay lập tức, với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất được áp dụng bởi một chuyên gia y tế, và bệnh nhân cần được theo dõi cho đến khi ổn định lâm sàng.

Làm gì khi quên 1 liều?

Nếu quên một liều Stivarga, sau đó nên uống lại trong cùng một ngày ngay sau khi bệnh nhân nhớ ra. Bệnh nhân không nên dùng hai liều trong cùng một ngày để bù đắp cho liều đã quên.

Rất phổ biến: đau đầu, giảm thèm ăn, giảm cân, sốt, rụng tóc, suy nhược, xuất huyết, tăng huyết áp, chảy máu,nhiễm khuẩn, rối loạn tiêu hóa, tăng bilirubin máu, phản ứng da tay-chân

Phổ biến: tăng transaminase, acid uric huyết, protein niệu, hạ Kali, phosphat, calci, natri, Magie huyết, viêm dạ dày, suy giáp, giảm bạch cầu.

Ít gặp: nhồi máu cơ tim, thiếu máu cục bộ, tăng huyết áp kịch phát, tổn thương gan nặng, thủng tiêu hóa,

Hiếm gặp: ung thư biểu mô tế bào vảy da, hội chứng não trắng có hồi phục, phản ứng dị ứng da nghiêm trọngLưu ýTrước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Bệnh nhân quá mẫn với hoạt chất và bất kỳ thành phần tá dược nào trong công thức thuốc.

Thận trọng khi sử dụng

Các tác dụng trên gan

Những bất thường về xét nghiệm chức năng gan (alanine aminotransferase -ALT, aspartate aminotransferase -AST và bilirubin) thường được quan sát ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga. Những bất thường nghiêm trọng về các xét nghiệm chức năng gan (mức độ 3 đến 4) và rối loạn chức năng gan với các biểu hiện lâm sàng (bao gồm cả tử vong) đã được báo cáo trên một tỷ lệ nhỏ các bệnh nhân (xem phần “Tác dụng không mong muốn’).

Khuyến cáo thực hiện xét nghiệm chức năng gan (ALT, AST và bilirubin) trước khi bắt đầu điều trị Stivarga và giám sát chặt chẽ (ít nhất 2 tuần/ lần) trong vòng 2 tháng đầu điều trị. Sau đó, nên tiếp tục giám sát định kỳ ít nhất là hàng tháng và khi có chỉ định lâm sàng.

Regorafenib là một chất ức chế men uridine diphosphate glucuronosyl transferase UGT1A1 (xem phần “Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác”). Tăng bilirubin gián tiếp (không liên hợp) nhẹ có thể xảy ra ở các bệnh nhân bị hội chứng Gilbert.

Đối với những bệnh nhân có xét nghiệm chức năng gan xấu đi có thể do điều trị bằng Stivarga (ví dụ khi không có nguyên nhân nào khác rõ ràng, như tắc mật sau gan hoặc tiến triển của bệnh), cần tuân thủ việc điều chỉnh liều và những lời khuyên về giám sát trong Bảng 2 (xem phần “Liều dùng và cách dùng” – mục Hiệu chỉnh liều”).

Cần giám sát chặt chẽ về an toàn chung trên các bệnh nhân có suy gan nhẹ hoặc trung bình (xem phần “Liều dùng và cách dùng” – mục “Bệnh nhân suy gan” và “Đặc điểm dược động học”). Stivarga không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) vì Stivarga chưa được nghiên cứu trong nhóm dân số này và sự phơi nhiễm có thể bị tăng lên ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân có khối u đột biến KRAS

Ở những bệnh nhân có khối u đột biến KRAS, thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) được ghi nhận có cải thiện đáng kể và hiệu quả trên sống còn toàn bộ (OS) đã được ghi nhận là thấp hơn về mặt số lượng (xem phần “Các đặc tính dược lực học”). Do độc tính liên quan đến điều trị là đáng kể, các bác sĩ nên đánh giá một cách cẩn thận lợi ích và rủi ro khi kê toa regorafenib ở bệnh nhân có khối u đột biến KRAS.

Xuất huyết

Stivarga có liên quan đến tăng tần suất các biến cố chảy máu, đôi khi gây tử vong. (xem phần “Tác dụng không mong muốn”). Cần giám sát số lượng các tế bào máu và các thông số đông máu trên những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ chảy máu, và trên những bệnh nhân điều trị với các chất chống đông (như warfarin) hoặc dùng các sản phẩm điều trị đồng thời khác làm tăng nguy cơ chảy máu. Trong các trường hợp chảy máu cần can thiệp y tế khẩn cấp, nên cân nhắc ngừng hẳn Stivarga.

Thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim

Stivarga có liên quan với sự gia tăng tần suất mắc mới bệnh tim thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim (xem phần “Tác dụng không mong muốn”). Bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định hoặc cơn đau thắt ngực mới khởi phát (trong vòng 3 tháng bắt đầu điều trị Stivarga), nhồi máu cơ tim gần đây (trong vòng 6 tháng bắt đầu điều trị Stivarga) và bệnh nhân có phân độ suy tim NYHA II hoặc cao hơn bị loại khỏi nghiên cứu lâm sàng.

Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim thiếu máu cục bộ cần được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của bệnh tim thiếu máu cục bộ. Ở những bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ và/ hoặc nhồi máu cơ tim tiến triển được khuyến cáo sử dụng ngắt quãng Stivarga cho đến khi bệnh được giải quyết. Quyết định tái điều trị Stivarga phải dựa trên xem xét cẩn thận những lợi ích và rủi ro tiềm tàng của từng bệnh nhân. Nên chấm dứt điều trị Stivarga nếu không có hướng giải quyết.

Hội chứng bệnh lý chất trắng não có hồi phục (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome)

Hội chứng bệnh lý chất trắng não có hồi phục (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome – RPLS) đã được báo cáo có liên quan với việc điều trị Stivarga (xem phần “Tác dụng không mong muốn”). Các dấu hiệu và triệu chứng của RPLS bao gồm co giật, đau đầu, tình trạng rối loạn tâm thần, rối loạn thị giác hoặc mù vỏ não, có hoặc không có kèm theo tăng huyết áp. Chẩn đoán xác định RPLS cần chụp ảnh não. Ở những bệnh nhân xuất hiện RPLS, ngừng sử dụng Stivarga, cùng với kiểm soát tăng huyết áp và điều trị hỗ trợ các triệu chứng khác. Chưa rõ tính an toàn của việc bắt đầu sử dụng lại liệu pháp Stivarga ở những bệnh nhân trước đó trải qua RPLS.

Thủng và rò đường tiêu hóa

Thủng và rò đường tiêu hóa đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga (xem phần “Tác dụng không mong muốn”). Những sự cố này cũng được biết là các biến chứng thường gặp liên quan đến bệnh ở những bệnh nhân có khối u ác tính trong ổ bụng. Cần ngừng Stivarga ở những bệnh nhân bị thủng hoặc có lỗ rò đường tiêu hóa. Chưa biết về tính an toàn của việc bắt đầu sử dụng lại Stivarga sau khi bị thủng hoặc rò đường tiêu hóa.

Tăng huyết áp động mạch

Stivarga có liên quan với tăng tần suất mắc tăng huyết áp động mạch (xem phần “Tác dụng không mong muốn”). Cần kiểm soát huyết áp trước khi bắt đầu điều trị với Stivarga. Khuyến cáo theo dõi huyết áp và điều trị tăng huyết áp theo hướng dẫn điều trị chuẩn. Trong trường hợp tăng huyết áp nặng hay kéo dài cho dù đã điều trị đầy đủ, nên tạm ngừng Stivarga và/ hoặc giảm liều theo quyết định của bác sĩ điều trị (xem phần “Liều lượng và cách dùng” – mục “Hiệu chỉnh liều”). Trong trường hợp của tăng huyết áp kịch phát, nên ngừng sử dụng Stivarga.

Các biến chứng trên việc làm lành vết thương

Không có nghiên cứu chính thức được thực hiện về tác dụng của Stivarga trên việc làm lành vết thương. Tuy nhiên, do các sản phẩm điều trị có đặc tính chống tạo mạch có thể ức chế hoặc ảnh hưởng đến sự làm lành vết thương, khuyến cáo tạm thời ngừng Stivarga vì lý do thận trọng ở những bệnh nhân phải có phẫu thuật lớn. Kinh nghiệm lâm sàng về thời gian bắt đầu lại điều trị sau can thiệp phẫu thuật lớn còn hạn chế. Vì vậy, quyết định tiếp tục điều trị Stivarga sau một can thiệp phẫu thuật lớn cần phải dựa trên đánh giá lâm sàng về tình trạng lành của vết thương.

Độc tính trên da

Phản ứng da lòng bàn tay – bàn chân (HFSR/ palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome) và phát ban là các phản ứng có hại trên da thường gặp nhất của Stivarga (xem phần “Tác dụng không mong muốn”). Các biện pháp phòng ngừa HFSR bao gồm điều trị các vết chai và sử dụng đệm giày và găng tay để ngăn chặn áp lực ấn mạnh lên gan bàn chân và lòng bàn tay. Điều trị HFSR có thể bao gồm việc sử dụng các loại kem có tác dụng tiêu sừng (ví dụ như kem có urê, salicylic acid, hoặc alpha hydroxyl acid- được bôi một cách vừa đủ chỉ trên các khu vực bị ảnh hưởng) và các loại kem dưỡng ẩm (được bôi rộng) để làm giảm triệu chứng. Giảm liều và/ hoặc ngừng tạm thời Stivarga, hoặc trong các trường hợp nặng hay kéo dài, cần cân nhắc ngừng lâu dài Stivarga (xem phần “Liều lượng và cách dùng” – mục “Hiệu chỉnh liều”).

Các bất thường về xét nghiệm sinh hóa và chuyển hóa

Stivarga có liên quan đến tăng tần suất có bất thường về điện giải (bao gồm hạ phosphate máu, hạ calci máu, hạ natri máu và hạ kali máu) và các bất thường về chuyển hóa (bao gồm cả tăng hoóc môn kích thích tuyến giáp, lipase và amylase). Những bất thường nói chung là từ nhẹ đến trung bình không liên quan đến biểu hiện lâm sàng, và thường không cần tạm ngừng thuốc hoặc giảm liều. Khuyến cáo cần giám sát các thông số sinh hóa và chuyển hóa trong quá trình điều trị Stivarga và áp dụng các biện pháp điều trị thay thế phù hợp với các hướng dẫn thực hành lâm sàng nếu cần. Tạm ngừng hoặc giảm liều hoặc ngưng vĩnh viễn Stivarga cần được xem xét trong trường hợp bất thường đáng kể kéo dài hoặc tái phát (xem phần “Liều lượng và cách dùng” – mục “Hiệu chỉnh liều”).

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Không có nghiên cứu về những ảnh hưởng của Stivarga trên khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Nếu bệnh nhân có các triệu chứng ảnh hưởng đến khả năng tập trung và phản ứng khi điều trị với Stivarga, họ không được lái xe hay vận hành máy móc cho đến khi các ảnh hưởng giảm bớt.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú
Tránh thai

Phụ nữ có khả năng mang thai phải được thông báo rằng regorafenib có thể gây hại cho thai.

Phụ nữ khả năng mang thai và nam giới nên đảm bảo sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị và kéo dài đến 8 tuần sau khi hoàn tất điều trị.

Phụ nữ có thai

Không có dữ liệu về việc sử dụng của regorafenib ở phụ nữ mang thai.

Dựa trên cơ chế tác dụng, regorafenib bị nghi ngờ gây ra tổn hại cho thai khi dùng trong thời gian mang thai.

Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy có độc tính trên sinh sản (xem dữ liệu “Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng’).

Không nên sử dụng Stivarga trong thời kỳ mang thai, trừ khi rõ ràng là cần thiết và sau khi xem xét cẩn thận những lợi ích cho mẹ và nguy cơ cho thai nhi.

Cho con bú

Chưa biết liệu regorafenib/ chất chuyển hóa có được bài tiết trong sữa mẹ hay không.

Ở chuột, regorafenib/ chất chuyển hóa được bài tiết qua sữa.

Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ bú mẹ, Regorafenib có thể gây hại cho sự tăng trưởng và phát triển của trẻ em (xem dữ liệu “Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng”). Phải ngừng cho con bú trong thời gian điều trị với Stivarga.

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu về tác dụng của Stivarga trên khả năng sinh sản ở người. Kết quả nghiên cứu trên động vật cho thấy regorafenib có thể làm giảm khả năng sinh sản của động vật đực và cái (xem dữ liệu “Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng”).

Tương tác thuốc

Chất ức chế / cảm ứng CYP3A4

Số liệu in vitro chỉ ra rằng regorafenib được chuyển hóa bởi cytochrome CYP3A4 và uridine diphosphate glucuronosyltransferase UGT1A9.

Dùng ketoconazole (400 mg trong 18 ngày) một chất ức chế CYP3A4 mạnh, với một liều duy nhất regorafenib (160 mg vào ngày 5) dẫn đến sự gia tăng phơi nhiễm regorafenib trung bình (AUC) khoảng 33%, và giảm sự phơi nhiễm của các chất chuyển hóa có hoạt tính, M-2 (N-oxit) và M-5 (N-oxide và N-desmethyl) trung bình khoảng 90%. Cần tránh sử dụng đồng thời thuốc ức chế mạnh hoạt tính CYP3A4 (ví dụ như clarithromycin, nước ép bưởi, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, telithromycin và voriconazole) vì ảnh hưởng của chúng trên sự phơi nhiễm với trạng thái ổn định của regorafenib và các chất chuyển hóa của nó (M-2 và M-5) chưa được nghiên cứu.

Dùng rifampin (600 mg trong 9 ngày), một chất cảm ứng CYP3A4 mạnh, với một liều duy nhất regorafenib (160 mg vào ngày 7) dẫn đến làm giảm AUC của regorafenib trung bình khoảng 50%, tăng 3 đến 4 lần phơi nhiễm trung bình của chất chuyển hóa có hoạt tính M-5, và không thay đổi phơi nhiễm của chất chuyển hóa có hoạt tính M-2. Các chất cảm ứng mạnh hoạt tính CYP3A4 khác (ví dụ như phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) cũng có thể làm tăng chuyển hóa regorafenib. Do sự giảm nồng độ trong huyết tương của regorafenib có thể dẫn đến giảm hiệu quả, cần tránh sử dụng các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4, hoặc nên xem xét lựa chọn một thuốc thay thế khi dùng đồng thời, không có hoặc rất ít có khả năng cảm ứng CYP3A4.

Cơ chất UGT1A1 và UGT1A9

Số liệu in vitro cho thấy regorafenib cũng như các chất chuyển hóa hoạt động của nó M-2 ức chế glucuronid hóa trung gian bởi uridine transferases glucuronosyl diphosphate UGT1A1 và UGT1A9, trong khi M-5 chỉ ức chế UGT1A1 ở nồng độ đạt được trong cơ thể ở trạng thái ổn định.

Dùng regorafenib với một khoảng nghỉ dài 5 ngày trước khi dùng irinotecan làm tăng khoảng 44% AUC trung bình của SN-38, một cơ chất của UGT1A1 và là một chất chuyển hóa có hoạt tính của irinotecan. Cũng quan sát thấy có sự gia tăng phơi nhiễm trung bình AUC với irinotecan khoảng 28%. Điều này cho thấy rằng việc sử dụng đồng thời regorafenib có thể làm tăng phơi nhiễm hệ thống với các cơ chất của UGT1A1 và UGT1A9.

Cơ chất BCRP (Breast cancer resistance protein: Protein kháng ung thư vú) và P-glycoprotein

Dữ liệu in vitro cho thấy rằng regorafenib là một chất ức chế -BCRP và P-glycoprotein. Điều trị đồng thời regorafenib có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của cơ chất của BCRP, như methotrexate,hoặc các cơ chất của P-glycoprotein, như digoxin.

Cơ chất chọn lọc của các phân nhóm CYP

Dữ liệu in vitro cho thấy rằng regorafenib là một chất ức chế cạnh tranh của các cytochrome CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 ở nồng độ đạt được in vivo ở trạng thái ổn định (nồng độ đinh trong huyết tương là 8,1 micromolar). Tiềm năng ức chế in vitro đối với CYP3A4 và CYP2C19 ít rõ ràng hơn.

Một nghiên cứu lâm sàng thăm dò cơ chất đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của 14 ngày dùng regorafenib với liều 160 mg trên dược động học các cơ chất của CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C9 (S-warfarin), CYP2C19 (omeprazole) và CYP3A4 (midazolam). Dữ liệu dược động học cho thấy rằng regorafenib có thể được dùng đồng thời với các chất nền CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, và CYP2C19 mà không có tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (xem thêm phần “Cảnh báo đặc biệt và thận trọng”).

Kháng sinh

Phân tích nồng độ – thời gian cho thấy regorafenib và các chất chuyển hóa của nó có thể trải qua tuần hoàn gan-ruột (xem phần “Các đặc tính dược động học”). Việc sử dụng đồng thời với kháng sinh mà có ảnh hưởng đến thần kinh thực vật đường tiêu hóa có thể gây cản trở cho tuần hoàn gan-ruột của regorafenib và có thể dẫn đến giảm sự phơi nhiễm của regorafenib. Ý nghĩa lâm sàng của những tương tác tiềm tàng này là không rõ, nhưng có thể làm giảm hiệu quả của regorafenib.

Các thuốc gắn acid mật

Regorafenib, M-2 và M-5 có khả năng trải qua tuần hoàn ruột-gan (xem phần 5.2). Các thuốc gắn acid mật như cholestyramin và cholesterol có thể tương tác với regorafenib bằng cách hình thành phức hợp không hòa tan có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu (hoặc tái hấp thu), vì vậy dẫn đến khả năng giảm sự phơi nhiễm. Ý nghĩa lâm sàng của những tương tác tiềm tàng này là không rõ, nhưng có thế dẫn đến giảm hiệu quả của regorafenib.

Không quá 30°C.

Lưu trữ trong bao bì ban đầu để tránh ẩm.