Độ an toàn của Revolade đã được đánh giá bằng cách sử dụng các nghiên cứu gộp mù đôi, đối chứng với giả dược, TRA100773A và B, TRA102537 (RAISE) và TRA113765, trong đó 403 bệnh nhân đã dùng Revolade và 179 bệnh nhân đã dùng giả dược, ngoài các dữ liệu từ các nghiên cứu nhãn mở đã hoàn thành là TRA108057, TRA105325 (EXTEND) và TRA112940. Các bệnh nhân đã dùng thuốc nghiên cứu đến 8 năm (trong nghiên cứu EXTEND). Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng quan trọng nhất là độc tính đối với gan và biến cố huyết khối/thuyên tắc huyết khối. Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất xảy ra ở ít nhất 10% bệnh nhân bao gồm buồn nôn, tiêu chảy và tăng alanine aminotransferase.

Độ an toàn của Revolade ở bệnh nhân trẻ em (từ 1 đến 17 tuổi) bị giảm tiểu cầu miễn dịch được điều trị trước đây đã được chứng minh trong 2 nghiên cứu. PETIT2 (TRA115450) là một nghiên cứu 2 phần, mù đôi, nhãn mở, ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược. Các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên 2:1 và được dùng Revolade (n=63) hoặc giả dược (n=29) trong tối đa 13 tuần trong giai đoạn phân ngẫu nhiên của nghiên cứu. PETIT (TRA108062) là một nghiên cứu 3 phần, đoàn hệ so le, nhãn mở, mù đôi, ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược. Các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên 2:1 và được dùng Revolade (n=44) hoặc giả dược (n=21) trong tối đa 7 tuần. Hồ sơ của các phản ứng bất lợi tương đương với hồ sơ các phản ứng đã gặp ở người lớn với một số phản ứng bất lợi bổ sung, được đánh dấu ♦. Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất ở các bệnh nhân trẻ em từ 1 tuổi trở lên bị giảm tiểu cầu miễn dịch (≥ 3% và lớn hơn so với giả dược) là nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm mũi họng, ho, sốt, đau bụng, đau miệng – họng, đau răng và sổ mũi.

Thiếu máu bất sản nặng ở bệnh nhân người lớn:

Độ an toàn của eltrombopag trong thiếu máu bất sản nặng đã được đánh giá trong một nghiên cứu đơn nhóm, nhãn mở (N = 43) trong đó 11 bệnh nhân (26%) được điều trị > 6 tháng và 7 bệnh nhân (21%) được điều trị > 1 năm. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng quan trọng nhất là giảm bạch cầu trung tính có sốt và và nhiễm khuẩn huyết/ nhiễm khuẩn. Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất xảy ra ở ít nhất 10% bệnh nhân bao gồm nhức đầu, chóng mặt, ho, đau miệng – họng, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, tăng transaminase, đau khớp, đau ở các chi, mệt mỏi và sốt.

Danh sách các phản ứng bất lợi:

Các phản ứng bất lợi trong các nghiên cứu về giảm tiểu cầu miễn dịch ở người lớn (N=763), các nghiên cứu về giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em (N=171), các nghiên cứu về HCV (N=1.520), các nghiên cứu về thiếu máu bất sản nặng (SAA) (N=43) và các báo cáo hậu mãi được liệt kê dưới đây theo nhóm hệ cơ quan theo MedDRA và theo tần suất. Trong mỗi nhóm hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi của thuốc được xếp theo tần suất, đầu tiên là các phản ứng thường gặp nhất. Phân loại tần suất tương ứng đối với mỗi phản ứng bất lợi của thuốc dựa trên quy ước sau đây (CIOMS III): Rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu hiện có).

Nhóm bệnh nhân nghiên cứu giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP)

Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng

• Rất thường gặp: Viêm mũi họng♦, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên♦.
• Thường gặp: Viêm họng, cúm, herpes miệng, viêm phổi, viêm xoang, viêm amiđan, nhiễm khuẩn đường hô hấp, viêm lợi.
• Ít gặp: Nhiễm khuẩn da.

U tân sinh lành tính, ác tính và không đặc hiệu (bao gồm u nang và polyp)

• Ít gặp: Ung thư trực tràng đại tràng xíchma.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

• Thường gặp: Thiếu máu, tăng bạch cầu ưa eosin, tăng bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin, giảm số lượng bạch cầu.
• Ít gặp: Hồng cầu không đều, thiếu máu tan máu, tủy bào huyết, tăng số lượng bạch cầu đũa trung tính, hiện diện tủy bào, tăng số lượng tiểu cầu, tăng hemoglobin.

Rối loạn hệ miễn dịch

• Ít gặp: Quá mẫn.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

• Thường gặp: Giảm kali máu, giảm sự ngon miệng, tăng acid uric máu.
• Ít gặp: Chán ăn, bệnh gút, giảm calci máu.

Rối loạn tâm thần

• Thường gặp: Rối loạn giấc ngủ, trầm cảm.
• Ít gặp: Vô cảm, thay đổi tâm trạng, đẫm nước mắt.

Rối loạn hệ thần kinh

• Thường gặp: Dị cảm, giảm cảm giác, buồn ngủ, đau nửa đầu (migraine).
• Ít gặp: Run, rối loạn thăng bằng, loạn cảm, liệt nhẹ nửa người, đau nửa đầu có tiền triệu, bệnh thần kinh ngoại biên, bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên, rối loạn lời nói, bệnh thần kinh do nhiễm độc, nhức đầu do mạch máu.

Rối loạn mắt

• Thường gặp: Khô mắt, nhìn mờ, đau mắt, giảm thị lực.
• Ít gặp: Đục thủy tinh thể, loạn thị, đục thủy tinh thể lớp vỏ, tăng chảy nước mắt, bệnh biểu mô sắc tố võng mạc, suy giảm thị lực, xét nghiệm thị lực bất thường, viêm bờ mi, viêm giác – kết mạc khô.

Rối loạn tai và mê đạo

• Thường gặp: Đau tai, chóng mặt.

Rối loạn tim

• Ít gặp: Nhịp tim nhanh, nhồi máu cơ tim cấp, rối loạn tim mạch, xanh tím, nhịp tim nhanh xoang, khoảng QT kéo dài trên điện tâm đồ.

Rối loạn mạch

• Thường gặp: Huyết khối tĩnh mạch sâu, khối tụ máu, nóng bừng.
• Ít gặp: Nghẽn mạch, viêm tĩnh mạch huyết khối nông, đỏ bừng mặt.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

• Rất thường gặp: Ho♦.
• Thường gặp: Đau miệng – họng, sổ mũi♦.
• Ít gặp: Nghẽn mạch phổi, nhồi máu phổi, khó chịu ở mũi, phồng rộp miệnghọng, rối loạn xoang, hội chứng ngưng thở khi ngủ.

Rối loạn tiêu hóa

• Rất thường gặp: Buồn nôn, tiêu chảy♦.
• Thường gặp: Loét miệng, đau răng♦, nôn, đau bụng*, xuất huyết miệng, đầy hơi * Rất thường gặp trong giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) ở trẻ em.
• Ít gặp: Khô miệng, đau lưỡi, nhạy cảm đau ở bụng, phân đổi màu, ngộ độc thức ăn, đại tiện nhiều lần, nôn ra máu, khó chịu ở miệng.

Rối loạn gan mật

• Rất thường gặp: Tăng alanine aminotransferase†.
• Thường gặp: Tăng aspartate aminotransferase†, tăng bilirubin máu, chức năng gan bất thường.
• Ít gặp: Ứ mật, tổn thương gan, viêm gan, tổn thương gan do thuốc.

Rối loạn da và mô dưới da

• Thường gặp: Phát ban, rụng tóc, tăng tiết mồ hôi, ngứa toàn thân, đốm xuất huyết.
• Ít gặp: Nổi mề đay, bệnh da, đổ mồ hôi lạnh, ban đỏ, bệnh nhiễm melanin, rối loạn sắc tố, da đổi màu, da tróc vảy.

Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết

• Thường gặp: Đau cơ, co thắt cơ, đau cơ xương, đau xương, đau lưng.
• Ít gặp: Yếu cơ.

Rối loạn thận và tiết niệu

• Thường gặp: Protein niệu, tăng creatinin máu, bệnh vi mạch huyết khối với suy thận ‡.
• Ít gặp: Suy thận, bạch cầu niệu, viêm thận lupus, tiểu đêm, urê máu tăng, tỷ lệ protein/creatinin niệu tăng.

Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú

• Thường gặp: Rong kinh.

Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc

• Thường gặp: Sốt*, đau ngực, suy nhược; * rất thường gặp trong giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) ở trẻ em.
• Ít gặp: Cảm giác nóng, xuất huyết tại vị trí chọc mạch, cảm giác bồn chồn, viêm vết thương, khó chịu, cảm giác có dị vật.

Xét nghiệm

• Thường gặp: Tăng phosphatase kiềm trong máu.
• Ít gặp: Tăng albumin máu, tăng protein toàn phần, giảm albumin máu, tăng pH nước tiểu.

Tổn thương, ngộ độc và biến chứng thủ thuật

• Ít gặp: Cháy nắng.

♦: Các phản ứng bất lợi bổ sung được quan sát thấy trong các nghiên cứu ở trẻ em (từ 1 đến 17 tuổi).

†: Tăng alanine aminotransferase và aspartate aminotransferase có thể xảy ra đồng thời, mặc dù ở tần suất thấp hơn.

‡: Thuật ngữ được hợp thành nhóm với các thuật ngữ ưu tiên gồm tổn thương thận cấp và suy thận.

Nhóm bệnh nhân nghiên cứu thiếu máu bất sản nặng (SAA)

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

• Thường gặp: Giảm bạch cầu trung tính, nhồi máu lách.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

• Thường gặp: Quá tải sắt, giảm sự ngon miệng, hạ đường huyết, tăng sự ngon miệng.

Rối loạn tâm thần

• Thường gặp: Lo âu, trầm cảm.

Rối loạn hệ thần kinh

• Rất thường gặp: Nhức đầu, chóng mặt.
• Thường gặp: Ngất.

Rối loạn mắt

• Thường gặp: Khô mắt, đục thủy tinh thể, vàng da ở mắt, nhìn mờ, suy giảm thị lực, hiện tượng ruồi bay.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

• Rất thường gặp: Ho, đau miệng – họng, sổ mũi.
• Thường gặp: Chảy máu cam.

Rối loạn tiêu hóa

• Rất thường gặp: Tiêu chảy, buồn nôn, chảy máu lợi răng, đau bụng.
• Thường gặp: Phồng rộp niêm mạc miệng, đau miệng, nôn, khó chịu ở bụng, táo bón, chướng bụng, khó nuốt, phân đổi màu, sưng lưỡi, rối loạn nhu động dạ dày – ruột, đầy hơi.

Rối loạn gan mật

• Rất thường gặp: Tăng transaminase.
• Thường gặp: Tăng bilirubin máu, vàng da.
• Không rõ: Tổn thương gan do thuốc* *. Các trường hợp tổn thương gan do thuốc đã được báo cáo ở bệnh nhân bị giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) và nhiễm virus viêm gan C (HCV).

Rối loạn da và mô dưới da

• Thường gặp: Đốm xuất huyết, phát ban, ngứa, nổi mề đay, tổn thương da, ban dát.
• Không rõ: Da đổi màu, tăng sắc tố da.

Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết

• Rất thường gặp: Đau khớp, đau ở các chi, co thắt cơ.
• Thường gặp: Đau lưng, đau cơ, đau xương.

Rối loạn thận và tiết niệu

• Thường gặp: Nước tiểu có màu sắc bất thường.

Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc

• Rất thường gặp: Mệt mỏi, sốt, ớn lạnh.
• Thường gặp: Suy nhược, phù ngoại biên, khó chịu.

Xét nghiệm

• Thường gặp: Tăng creatine phosphokinase trong máu.

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Revolade chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Chống chỉ định với bệnh nhân mẫn cảm với eltrombopag hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.

Thận trọng khi sử dụng

Nguy cơ độc tính đối với gan

Việc dùng Eltrombopag có thể gây ra bất thường chức năng gan và độc tính đối với gan nặng, có thể đe dọa tính mạng (xem phần Phản ứng bất lợi). Nên đo nồng độ alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotrasferase (AST) và bilirubin huyết thanh trước khi bắt đầu dùng eltrombopag, mỗi 2 tuần trong giai đoạn điều chỉnh liều và mỗi tháng sau khi đã xác định được liều ổn định. Eltrombopag ức chế UGT1A1 và OATP1B1, có thể dẫn đến tăng bilirubin máu gián tiếp.

Nếu nồng độ bilirubin tăng, nên thực hiện sự phân đoạn. Nên đánh giá xét nghiệm huyết thanh về chức năng gan bất thường bằng xét nghiệm lặp lại trong vòng 3 đến 5 ngày. Nếu xác định các bất thường, cần theo dõi các xét nghiệm huyết thanh về chức năng gan cho đến khi các bất thường hồi phục, ổn định hoặc trở về mức ban đầu. Cần ngừng điều trị bằng eltrombopag nếu nồng độ ALT tăng (≥ 3 lần giới hạn trên của mức bình thường [x ULN] ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường, hoặc ≥ 3 lần mức ban đầu hoặc > 5 lần ULN, bất cứ mức nào thấp hơn, ở bệnh nhân có tăng transaminase trước điều trị) và:

• tiến triển, hoặc
• dai dẳng ≥ 4 tuần, hoặc
• kèm theo tăng bilirubin trực tiếp, hoặc
• kèm theo các triệu chứng lâm sàng về tổn thương gan hoặc bằng chứng về gan mất bù.

Cần thận trọng khi dùng eltrombopag cho bệnh nhân bị bệnh gan. Ở bệnh nhân bị ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (tự phát) (ITP) và thiếu máu bất sản nặng (SAA), nên dùng liều eltrombopag khởi đầu thấp hơn. Cần theo dõi chặt chẽ khi dùng cho bệnh nhân suy gan (xem phần Liều dùng và cách dùng).

Biến chứng huyết khối/thuyên tắc huyết khối

Nguy cơ biến cố huyết khối (TEE) đã được nhận thấy tăng ở những bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính (CLD) được điều trị với 75 mg eltrombopag một lần/ngày trong 2 tuần để chuẩn bị cho các thủ tục xâm lấn. 6 trong số 143 (4%) bệnh nhân trưởng thành mắc CLD bị TEE đã dùng eltrombopag (tất cả các hệ thống tĩnh mạch cửa) và 2 trong số 145 (1%) bệnh nhân trong nhóm giả dược bị TEE (một bệnh nhân bị ở hệ thống tĩnh mạch cửa và một bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim). 5 trong số 6 bệnh nhân được điều trị bằng eltrombopag bị biến chứng huyết khối với số lượng tiểu cầu > 200,000/µl và trong vòng 30 ngày kể từ liều eltrombopag cuối cùng. Eltrombopag không được chỉ định để điều trị giảm tiểu cầu ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính để chuẩn bị cho các thủ tục xâm lấn.

Trong các nghiên cứu lâm sàng với eltrombopag về ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (tự phát) (ITP), các biến cố thuyên tắc huyết khối đã được quan sát thấy ở số lượng tiểu cầu thấp và bình thường. Cần thận trọng khi dùng eltrombopag cho bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ đã biết về bệnh thuyên tắc huyết khối bao gồm nhưng không giới hạn đối với các yếu tố nguy cơ di truyền (ví dụ yếu tố V Leiden) hoặc mắc phải (ví dụ thiếu hụt Antithrombin III (ATIII), hội chứng kháng phospholipid), tuổi tác cao, bệnh nhân có các giai đoạn bất động kéo dài, bệnh ác tính, thuốc tránh thai và liệu pháp hormon thay thế, phẫu thuật/chấn thương, béo phì và hút thuốc lá. Cần theo dõi chặt chẽ số lượng tiểu cầu và xem xét giảm liều hoặc ngừng điều trị bằng eltrombopag nếu số lượng tiểu cầu vượt quá mức mục tiêu (xem phần Liều dùng và cách dùng).

Cần xem xét cân bằng lợi ích-nguy cơ ở những bệnh nhân có nguy cơ bị biến cố thuyên tắc huyết khối (TEE) do bất kỳ nguyên nhân nào. Không có trường hợp TEE nào được phát hiện từ nghiên cứu lâm sàng đối với SAA kháng trị, tuy nhiên không thể loại trừ nguy cơ của những biến cố này trong nhóm bệnh nhân này do hạn chế số lượng bệnh nhân bị phơi nhiễm. Vì liều cao nhất cho phép được chỉ định cho bệnh nhân bị SAA (150 mg/ngày) và do bản chất của phản ứng, dự kiến TEEs có thể xảy ra ở nhóm bệnh nhân này.

Không nên dùng eltrombopag ở bệnh nhân bị ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (tự phát) (ITP) có suy gan (điểm số Child-Pugh ≥ 5) trừ khi lợi ích dự kiến vượt trội hơn nguy cơ huyết khối tĩnh mạch cửa đã xác định. Khi việc điều trị được xem là thích hợp, cần thận trọng khi dùng eltrombopag cho bệnh nhân suy gan (xem phần Liều dùng và cách dùng và Phản ứng bất lợi).

Chảy máu sau khi ngừng điều trị bằng eltrombopag

Giảm tiểu cầu có thể sẽ xảy ra lại ở bệnh nhân bị ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (tự phát) (ITP) sau khi ngừng điều trị bằng eltrombopag. Sau khi ngừng dùng eltrombopag, số lượng tiểu cầu trở về mức ban đầu trong vòng 2 tuần ở đa số bệnh nhân làm tăng nguy cơ chảy máu và trong một số trường hợp có thể dẫn đến chảy máu. Nguy cơ này tăng lên nếu ngừng điều trị bằng eltrombopag khi có sự hiện diện của thuốc chống đông hoặc thuốc chống kết tập tiểu cầu. Khuyến cáo rằng nếu ngừng điều trị bằng eltrombopag, bắt đầu lại điều trị ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (tự phát) theo hướng dẫn điều trị hiện tại. Điều trị nội khoa bổ sung có thể bao gồm ngừng điều trị bằng thuốc chống đông và/hoặc thuốc chống kết tập tiểu cầu, đảo ngược sự chống đông, hoặc hỗ trợ tiểu cầu. Phải theo dõi số lượng tiểu cầu hàng tuần trong 4 tuần sau khi ngừng điều trị bằng eltrombopag.

Sự hình thành reticulin tủy xương và nguy cơ xơ hóa tủy xương

Eltrombopag có thể làm tăng nguy cơ phát triển hoặc tiến triển của các sợi reticulin trong tủy xương. Ý nghĩa của phát hiện này, cũng như với các chất đồng vận thụ thể thrombopoietin (TPO-R) khác, chưa được xác định.

Trước khi bắt đầu điều trị bằng eltrombopag, cần kiểm tra chặt chẽ xét nghiệm kính phết máu ngoại biên để xác định mức ban đầu của các bất thường về hình thái học tế bào. Sau khi xác định một liều eltrombopag ổn định, nên thực hiện xét nghiệm công thức máu toàn phần có phân loại số lượng bạch cầu (WBC) mỗi tháng. Nếu quan sát thấy các tế bào chưa trưởng thành hoặc tế bào loạn sản, cần kiểm tra xét nghiệm kính phết máu ngoại biên đối với những bất thường về hình thái học mới hoặc nặng hơn (ví dụ hồng cầu hình giọt nước và hồng cầu có nhân, bạch cầu chưa trưởng thành) hoặc giảm tế bào máu. Nếu bệnh nhân phát triển các bất thường về hình thái học mới hoặc nặng hơn hoặc giảm tế bào máu, nên ngừng điều trị bằng eltrombopag và nên xem xét sinh thiết tủy xương, bao gồm nhuộm đối với sự xơ hóa.

Tiến triển của hội chứng loạn sản tủy (MDS) hiện có

Có mối quan tâm về mặt lý thuyết rằng các chất chủ vận TPO-R có thể kích thích sự tiến triển của các khối u ác tính về huyết học hiện có như hội chứng loạn sản tủy. Các chất đồng vận TPO-R là các yếu tố tăng trưởng dẫn đến sự mở rộng tế bào tiền thân tạo tiểu cầu, biệt hóa và sản xuất tiểu cầu. TPO-R được biểu hiện chủ yếu trên bề mặt các tế bào dòng tủy. Trong các nghiên cứu lâm sàng với một chất đồng vận TPO-R ở bệnh nhân bị hội chứng loạn sản tủy (MDS), các trường hợp tăng thoáng qua về số lượng nguyên bào và các trường hợp tiến triển bệnh MDS đến bệnh bạch cầu tủy cấp (AML) đã được báo cáo. Việc chẩn đoán ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (tự phát) (ITP) hoặc thiếu máu bất sản nặng (SAA) ở bệnh nhân người lớn và người cao tuổi cần được xác định bằng cách loại trừ các thực thể lâm sàng khác có biểu hiện giảm tiểu cầu, đặc biệt là phải loại trừ chẩn đoán hội chứng loạn sản tủy.

Cần xem xét thực hiện hút và sinh thiết tủy xương trong tiến trình bệnh và điều trị, đặc biệt là ở bệnh nhân trên 60 tuổi – những người có triệu chứng toàn thân hoặc các dấu hiệu bất thường như tăng nguyên bào máu ngoại biên. Hiệu quả và độ an toàn của Revolade chưa được xác định để điều trị giảm tiểu cầu do hội chứng loạn sản tủy. Không nên dùng Revolade ngoài các nghiên cứu lâm sàng để điều trị giảm tiểu cầu do hội chứng loạn sản tủy.

Bất thường về di truyền học tế bào và tiến triển đến hội chứng loạn sản tủy (MDS)/bệnh bạch cầu tủy cấp (AML) ở bệnh nhân bị thiếu máu bất sản nặng (SAA).

Bất thường về di truyền học tế bào được biết là xảy ra ở bệnh nhân bị thiếu máu bất sản nặng (SAA). Không rõ liệu eltrombopag có làm tăng nguy cơ bất thường về di truyền học tế bào ở bệnh nhân bị thiếu máu bất sản nặng hay không. Trong nghiên cứu lâm sàng pha II về thiếu máu bất sản nặng kháng trị với eltrombopag với liều khởi đầu 50 mg/ngày (tăng mỗi 2 tuần lên tối đa 150 mg/ngày) (ELT112523), tỷ lệ các bất thường mới về di truyền học tế bào được quan sát thấy ở 17,1% bệnh nhân người lớn [7/41 (4 trong số đó có thay đổi nhiễm sắc thể số 7)]. Thời gian trung vị trong khi nghiên cứu đến khi có một bất thường về di truyền học tế bào là 2,9 tháng.

Trong nghiên cứu lâm sàng pha II về thiếu máu bất sản nặng kháng trị với eltrombopag ở liều 150 mg/ngày (với những thay đổi liên quan đến chủng tộc hoặc tuổi tác như đã nêu) (ELT116826), tỷ lệ mới bất thường về tế bào học được quan sát thấy ở 22,6% bệnh nhân người lớn [7/31 (trong đó có 3 bệnh nhân có những thay đổi ở nhiễm sắc thể số 7)]. Tất cả 7 bệnh nhân đều có hệ thống tế bào học bình thường tại thời điểm ban đầu. Sáu bệnh nhân có bất thường về di truyền tế bào học ở tháng thứ 3 khi dùng eltrombopag và một bệnh nhân có bất thường về di truyền tế bào học ở tháng thứ 6.

Trong các nghiên cứu lâm sàng với eltrombopag trong thiếu máu bất sản nặng, 4% bệnh nhân (5/133) được chẩn đoán bị hội chứng loạn sản tủy. Thời gian trung vị đến khi chẩn đoán là 3 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị bằng eltrombopag. Đối với những bệnh nhân bị thiếu máu bất sản nặng kháng trị với liệu pháp ức chế miễn dịch trước đó, hoặc điều trị mạnh trước đó bằng liệu pháp ức chế miễn dịch, khuyến cáo nên kiểm tra tủy xương bằng cách hút tủy xương để xét nghiệm di truyền tế bào học trước khi bắt đầu dùng eltrombopag, lúc 3 tháng điều trị và 6 tháng sau đó. Nếu phát hiện các bất thường mới về di truyền học tế bào, cần phải đánh giá liệu việc tiếp tục dùng eltrombopag có thích hợp hay không.

Thay đổi thị giác

Đục thủy tinh thể đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu về độc tính của eltrombopag ở loài gặm nhấm (xem phần Dữ liệu an toàn phi lâm sàng). Trong các nghiên cứu đối chứng ở những bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C giảm tiểu cầu điều trị bằng interferon (n = 1.439), tiến triển của đục thủy tinh thể ban đầu sẵn có hoặc biến cố đục thủy tinh thể xảy ra ở nhóm dùng eltrombopag là 8% và ở nhóm dùng giả dược là 5%. Các trường hợp xuất huyết võng mạc, hầu hết ở mức 1 hoặc 2, đã được ghi nhận ở những bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C dùng interferon, ribavirin và eltrombopag (2% ở nhóm eltrombopag và 2% ở nhóm dùng giả dược). Xuất huyết xảy ra trên bề mặt của võng mạc (preretinal), dưới võng mạc (subretinal), hoặc trong mô võng mạc. Khuyến cáo theo dõi mắt bệnh nhân thường xuyên.

Kéo dài khoảng QT/khoảng QT hiệu chỉnh (QTc)

Một nghiên cứu về khoảng QTc ở những người tình nguyện khỏe mạnh dùng liều 150 mg eltrombopag mỗi ngày đã không cho thấy ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến sự tái cực của tim. Sự kéo dài khoảng QTc đã được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân bị ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (tự phát) (ITP). Chưa rõ ý nghĩa lâm sàng của các biến cố kéo dài khoảng QTc này.

Mất đáp ứng với eltrombopag

Việc mất đáp ứng hoặc không duy trì được đáp ứng tiểu cầu với điều trị bằng eltrombopag trong khoảng liều khuyến cáo nên thúc đẩy tìm kiếm các yếu tố nguyên nhân, bao gồm tăng reticulin tủy xương.

Nhóm bệnh nhân trẻ em

Các cảnh báo và thận trọng ở trên về ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (tự phát) (ITP) cũng áp dụng cho nhóm bệnh nhân trẻ em.

Ảnh hưởng đến các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm

Eltrombopag bị nhuộm màu cao và do đó có khả năng ảnh hưởng đến một số xét nghiệm trong phòng thí nghiệm. Sự biến màu huyết thanh và ảnh hưởng đến xét nghiệm tổng bilirubin và creatinine đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Revolade. Nếu các kết quả phòng thí nghiệm và quan sát lâm sàng không nhất quán, xét nghiệm lại bằng phương pháp khác có thể giúp xác định tính hợp lệ của kết quả.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Phụ nữ có thai:

Không có dữ liệu hoặc dữ liệu còn hạn chế về việc sử dụng eltrombopag ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính đối với sinh sản. Chưa rõ nguy cơ tiềm ẩn đối với người.

Không khuyến cáo dùng Revolade trong khi mang thai.

Phụ nữ có khả năng mang thai, tránh thai ở nam và nữ:

Không khuyến cáo dùng Revolade ở phụ nữ có khả năng mang thai không sử dụng biện pháp tránh thai.

Phụ nữ cho con bú:

Không rõ liệu eltrombopag/các chất chuyển hóa có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy eltrombopag có khả năng được tiết vào sữa (xem phần Dữ liệu an toàn phi lâm sàng); do đó không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ bú mẹ. Cần phải quyết định có nên ngừng cho con bú hay tiếp tục/tránh điều trị bằng Revolade, có tính đến lợi ích của việc cho con bú sữa mẹ và lợi ích của việc điều trị cho người phụ nữ.

Khả năng sinh sản:

Khả năng sinh sản ở chuột cống đực hoặc cái không bị ảnh hưởng ở mức phơi nhiễm tương đương với mức phơi nhiễm ở người. Tuy nhiên, không thể loại trừ nguy cơ đối với người (xem phần Dữ liệu an toàn phi lâm sàng).

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Eltrombopag có ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Cần chú ý ghi nhớ tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và hồ sơ tác dụng không mong muốn của eltrombopag, bao gồm chóng mặt và thiếu tỉnh táo, khi xem xét khả năng thực hiện các công việc đòi hỏi óc phán đoán, các kỹ năng vận động và nhận thức của bệnh nhân.

Tương tác thuốc

Ảnh hưởng của eltrombopag đến các thuốc khác:

Thuốc ức chế HMG CoA reductase:

Dùng eltrombopag 75 mg, 1 lần/ngày trong 5 ngày với một liều đơn 10 mg rosuvastatin là cơ chất của OATP1B1 (polypeptide vận chuyển anion hữu cơ – organic anion transporting polypeptide, OATP) và BCRP (protein kháng ung thư vú – breast cancer resistance protein) cho 39 đối tượng người lớn khỏe mạnh đã làm tăng Cmax (nồng độ cao nhất trong huyết tương) của rosuvastatin 103% (khoảng tin cậy (CI) 90%: 82%, 126%) và AUC (diện tích dưới đường cong)0-∞ 55% (khoảng tin cậy 90%: 42%, 69%). Tương tác cũng được dự kiến với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác, bao gồm atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin và simvastatin. Khi dùng đồng thời với eltrombopag, nên xem xét giảm liều statin và theo dõi cẩn thận các phản ứng bất lợi của statin (xem phần Đặc tính dược động học).

Cơ chất của OATP1B1 và BCRP:

Cần thận trọng khi dùng đồng thời eltrombopag và cơ chất của OATP1B1 (ví dụ methotrexate) và BCRP (ví dụ topotecan và methotrexate) (xem phần Đặc tính dược động học).

Cơ chất của cytochrome P450:

Trong các nghiên cứu sử dụng microsom gan người, eltrombopag (lên đến 100 μM) cho thấy không có sự ức chế in vitro các enzym CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, và 4A9/11 và là thuốc ức chế CYP2C8 và CYP2C9 như được đo bằng cách sử dụng paclitaxel và diclofenac làm cơ chất thăm dò. Sử dụng eltrombopag 75 mg, 1 lần/ngày trong 7 ngày cho 24 đối tượng nam giới khỏe mạnh không ức chế hoặc gây cảm ứng sự chuyển hóa cơ chất thăm dò đối với 1A2 (caffeine), 2C19 (omeprazole), 2C9 (flurbiprofen) hoặc 3A4 (midazolam) ở người. Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng nào được dự kiến khi eltrombopag và cơ chất của CYP450 được dùng đồng thời (xem phần Đặc tính dược động học).

Thuốc ức chế HCV protease:

Không cần điều chỉnh liều khi dùng đồng thời eltrombopag với telaprevir hoặc boceprevir. Dùng đồng thời một liều đơn eltrombopag 200 mg với telaprevir 750 mg mỗi 8 giờ không làm thay đổi nồng độ telaprevir trong huyết tương.

Dùng đồng thời một liều đơn eltrombopag 200 mg với boceprevir 800 mg mỗi 8 giờ không làm thay đổi AUC(0-τ) của boceprevir trong huyết tương nhưng làm tăng Cmax 20%, và làm giảm Cmin (nồng độ thấp nhất trong huyết tương) 32%. Ý nghĩa lâm sàng của việc giảm Cmin chưa được xác định, khuyến cáo nên theo dõi lâm sàng và xét nghiệm về sự ức chế HCV.

Ảnh hưởng của các thuốc khác đến eltrombopag:

Ciclosporin:

Giảm nồng độ eltrombopag đã được quan sát thấy khi dùng đồng thời với 200 mg và 600 mg ciclosporin (thuốc ức chế BCRP (protein kháng ung thư vú). Dùng đồng thời với 200 mg ciclosporin làm giảm Cmax (nồng độ cao nhất trong huyết tương) của eltrombopag 25% và làm giảm AUC (diện tích dưới đường cong) inf của eltrombopag 18%. Dùng đồng thời với 600 mg ciclosporin làm giảm Cmax của eltrombopag 39% và làm giảm AUCinf của eltrombopag 24%. Điều chỉnh liều eltrombopag được cho phép trong quá trình điều trị dựa trên số lượng tiểu cầu của bệnh nhân (xem phần Liều dùng và cách dùng).

Nên theo dõi số lượng tiểu cầu ít nhất mỗi tuần trong 2 đến 3 tuần khi dùng đồng thời eltrombopag với ciclosporin. Có thể cần phải tăng liều eltrombopag dựa trên số lượng tiểu cầu này.

Cation đa hóa trị (Chelat hóa):

Eltrombopag chelat hóa với cation đa hóa trị như sắt, calci, magnesi, nhôm, selen và kẽm. Sử dụng một liều đơn eltrombopag 75 mg với thuốc kháng acid có chứa cation đa hóa trị (1524 mg nhôm hydroxide và 1425 mg magnesi carbonate) làm giảm AUC0-∞ của eltrombopag trong huyết tương 70% (khoảng tin cậy 90%: 64%, 76%) và làm giảm Cmax của eltrombopag trong huyết tương 70% (khoảng tin cậy 90%: 62%, 76%).

Nên dùng eltrombopag ít nhất 2 giờ trước hoặc 4 giờ sau khi dùng bất kỳ sản phẩm nào như thuốc kháng acid, các sản phẩm từ sữa, hoặc các chất bổ sung khoáng chất chứa cation đa hóa trị để tránh làm giảm đáng kể sự hấp thu eltrombopag do sự chelat hóa (xem phần Liều dùng và cách dùng và Đặc tính dược động học).

Lopinavir/ritonavir:

Dùng đồng thời eltrombopag với lopinavir/ritonavir có thể làm giảm nồng độ eltrombopag. Một nghiên cứu ở 40 người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy sử dụng đồng thời một liều đơn eltrombopag 100 mg với liều lặp lại của lopinavir/ritonavir 400/100 mg, 2 lần/ngày dẫn đến giảm AUC_infcủa eltrombopag trong huyết tương 17% (khoảng tin cậy 90%: 6,6%, 26,6%). Do đó, nên thận trọng khi sử dụng đồng thời eltrombopag với lopinavir/ritonavir.

Nên theo dõi chặt chẽ số lượng tiểu cầu để đảm bảo xử trí nội khoa thích hợp về liều eltrombopag khi bắt đầu hoặc ngừng điều trị bằng lopinavir/ritonavir. Thuốc ức chế và thuốc gây cảm ứng CYP1A2 và CYP2C8: Eltrombopag được chuyển hóa qua nhiều con đường bao gồm CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, và UGT1A3 (xem phần Đặc tính dược động học). Các thuốc ức chế hoặc gây cảm ứng một loại enzym không chắc ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ eltrombopag trong huyết tương, trong khi các thuốc ức chế hoặc gây cảm ứng nhiều enzym có khả năng làm tăng nồng độ eltrombopag (ví dụ fluvoxamine) hoặc làm giảm nồng độ eltrombopag (ví dụ rifampicin).

Thuốc ức chế HCV protease:

Kết quả của một nghiên cứu tương tác thuốc về dược động học (PK) cho thấy việc sử dụng đồng thời liều lặp lại của boceprevir 800 mg mỗi 8 giờ hoặc telaprevir 750 mg mỗi 8 giờ với một liều đơn eltrombopag 200 mg không làm thay đổi nồng độ eltrombopag trong huyết tương ở mức độ có ý nghĩa lâm sàng.

Các thuốc điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP):

Các thuốc được sử dụng trong điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch kết hợp với eltrombopag trong các nghiên cứu lâm sàng bao gồm corticosteroid, danazol, và/hoặc azathioprine, immunoglobulin (globulin miễn dịch) tiêm tĩnh mạch (IVIG), và anti-D immunoglobulin. Nên theo dõi số lượng tiểu cầu khi kết hợp eltrombopag với các thuốc khác trong điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch để tránh số lượng tiểu cầu nằm ngoài phạm vi được khuyến cáo (xem phần Liều dùng và cách dùng).

Tương tác với thức ăn:

Sử dụng viên nén hoặc bột pha hỗn dịch uống eltrombopag với một bữa ăn nhiều calci (ví dụ bữa ăn bao gồm các sản phẩm từ sữa) làm giảm đáng kể AUC_0-∞và Cmax của eltrombopag trong huyết tương. Ngược lại, sử dụng eltrombopag 2 giờ trước hoặc 4 giờ sau bữa ăn nhiều calci hoặc với thức ăn có hàm lượng calci thấp [< 50 mg calci] không làm thay đổi nồng độ eltrombopag trong huyết tương ở mức độ có ý nghĩa lâm sàng (xem phần Liều dùng và cách dùng). Dùng một liều đơn eltrombopag 50 mg ở dạng viên nén với một bữa ăn sáng tiêu chuẩn nhiều calo, nhiều chất béo bao gồm các sản phẩm từ sữa làm giảm AUC0-∞ trung bình của eltrombopag trong huyết tương 59% và làm giảm Cmax trung bình của eltrombopag trong huyết tương 65%. Dùng một liều đơn eltrombopag 25 mg dưới dạng bột pha hỗn dịch uống với một bữa ăn nhiều calci, chất béo vừa phải và lượng calo vừa phải làm giảm AUC_0-∞trung bình của eltrombopag trong huyết tương 75% và làm giảm Cmax trung bình của eltrombopag trong huyết tương 79%. Sự giảm nồng độ này đã giảm đi khi dùng một liều đơn bột pha hỗn dịch uống eltrombopag 25 mg 2 giờ trước bữa ăn nhiều calci (AUC_0-∞trung bình giảm 20% và Cmax trung bình giảm 14%).

Thực phẩm có hàm lượng calci thấp (< 50 mg calci) bao gồm trái cây, thịt heo nạc, thịt bò và nước trái cây không được tăng cường (không có calci, magnesi, sắt), sữa đậu nành không được tăng cường và ngũ cốc không được tăng cường không ảnh hưởng có ý nghĩa đến nồng độ eltrombopag trong huyết tương, bất kể hàm lượng calo và chất béo.

Tính tương kỵ:

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.