Dapagliflozin (dạng hỗn hợp 1:4 với mannitol) 50mg, tương đương Dapagliflozin 10mg

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC

Nhóm tác dụng dược lý:Thuốc tiểu đường, ức chế đồng vận chuyển Na-Glucose (SGLT2)
Mã ATC:A10BK01

Cơ chế tác dụng

Dapagliflozin là một thuốc có hiệu lực mạnh (Ki: 0,55 nM), ức chế chọn lọc và thuận nghịch SGLT2.

SGLT2 chỉ biểu hiện chọn lọc trên thận, không có mặt ở gan, cơ xương, mô mỡ, ngực, bàng quang và não. SGLT2 là một chất vận chuyển có nhiệm vụ tái hấp thu glucose từ dịch lọc đầu vào vòng tuần hoàn.

Ở bệnh nhân tiểu đường týp 2, quá trình tái hấp thu glucose vẫn tiếp tục dù có tăng đường huyết.

Dapagliflozin cải thiện nồng độ glucose huyết tương lúc đói và sau bữa ăn bằng cách giảm tái hấp thu glucose tại thận, dẫn đến tăng bài tiết glucose qua nước tiểu.

Tác dụng bài tiết glucose qua nước tiểu (glucuretic) xuất hiện sau liều đầu tiên, kéo dài trong 24 giờ và duy trì trong suốt thời gian điều trị. Hiệu quả bài tiết glucose phụ thuộc vào nồng độ glucose máu và GFR.

Dapagliflozin không ảnh hưởng đến sản xuất glucose nội sinh khi đường huyết giảm, hoạt động độc lập với insulin và thuốc tăng tiết insulin. Mô hình HOMA đã được sử dụng để đánh giá chức năng tế bào beta trong các nghiên cứu với dapagliflozin.

Việc đào thải glucose qua nước tiểu cũng giúp mất calo và giảm cân. Dapagliflozin còn gây lợi tiểu nhẹ và natri niệu.

Dapagliflozin không ức chế các chất vận chuyển glucose quan trọng khác ở các mô ngoại biên và có tính chọn lọc với SGLT2 cao hơn 1400 lần so với SGLT1 (vận chuyển chính trong ruột).

Hiệu quả lâm sàng

Tăng thải trừ glucose ở nước tiểu đã được ghi nhận ở cả đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân tiểu đường týp 2.

Với liều dapagliflozin 10 mg/ngày, khoảng 70g glucose được thải trừ mỗi ngày (tương đương 280 kcal/ngày) trong 12 tuần ở bệnh nhân tiểu đường týp 2. Hiệu quả thải trừ glucose được duy trì đến 2 năm điều trị.

Tăng thải glucose làm tăng áp suất thẩm thấu nước tiểu và tăng lượng nước tiểu. Ở bệnh nhân tiểu đường týp 2 điều trị bằng dapagliflozin 10 mg, lượng nước tiểu tăng khoảng 375 ml/ngày trong 12 tuần.

Nước tiểu tăng đi kèm thải một lượng nhỏ natri nhưng không ảnh hưởng đến nồng độ natri huyết thanh.

Thải trừ acid uric tăng nhẹ trong 3–7 ngày đầu, sau đó giảm liên tục nồng độ acid uric huyết thanh. Ở tuần thứ 24, nồng độ acid uric giảm khoảng −48,3 đến −18,3 micromol/l (−0,87 đến −0,33 mg/dL).

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Dapagliflozin được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn khi uống. Nồng độ đỉnh (Cmax) đạt được sau khoảng 2 giờ khi dùng lúc đói.

Khi dùng liều 10 mg/ngày, Cmax đạt khoảng 158 ng/ml và AUC là 628 ng.h/ml. Sinh khả dụng đường uống khoảng 78%.

Thức ăn giàu chất béo làm giảm Cmax 50% và kéo dài Tmax khoảng 1 giờ, nhưng không ảnh hưởng đến AUC. Sự thay đổi này không có ý nghĩa lâm sàng. Dapagliflozin có thể dùng cùng hoặc không cùng thức ăn.

Phân bố

Dapagliflozin liên kết với protein huyết tương khoảng 91%. Phân bố thuốc không thay đổi ở người mắc các bệnh như suy thận hoặc suy gan.

Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định là 118L.

Chuyển hóa

Dapagliflozin được chuyển hóa chủ yếu thành dapagliflozin 3-O-glucuronid (chất không có hoạt tính).

Chất chuyển hóa này được tạo ra qua enzyme UGT1A9 ở gan và thận. Chuyển hóa qua enzyme CYP chỉ đóng vai trò nhỏ trong cơ thể.

Thải trừ

Thời gian bán thải trung bình (T1/2) là 12,9 giờ khi dùng liều 10 mg ở người khỏe mạnh.

Độ thanh thải toàn phần khi tiêm tĩnh mạch là 207 ml/phút.

Khoảng 2% dapagliflozin được thải nguyên vẹn qua nước tiểu.

Sau khi dùng liều 50 mg [14C]-dapagliflozin, 96% tổng liều được tìm thấy: 75% qua nước tiểu, 21% qua phân. Trong phân, khoảng 15% được thải trừ dưới dạng không đổi.

Tính tuyến tính

Phơi nhiễm dapagliflozin tỉ lệ thuận với liều dùng trong khoảng từ 0,1 đến 500 mg.

Dược động học không thay đổi khi dùng liều lặp lại hàng ngày trong 24 tuần.

Liều dùng

Đái tháo đường typ 2:

• Liều khuyến cáo: Dapagliflozin 10 mg/lần/ngày.

• Khi kết hợp với insulin hoặc thuốc kích thích tiết insulin (như sulphonylurea):
  Có thể xem xét giảm liều các thuốc trên để giảm nguy cơ hạ đường huyết.

Đối tượng đặc biệt

Suy thận:

• Không nên bắt đầu điều trị ở bệnh nhân có GFR < 60 ml/phút.

• Ngưng điều trị khi GFR < 45 ml/phút.

• Không cần hiệu chỉnh liều dựa trên chức năng thận.

(Tham khảo thêm phần: Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Tác dụng không mong muốn, Đặc tính dược lực học, Đặc tính dược động học).

Suy gan:

• Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình.

• Với suy gan nặng:

  • Liều khởi đầu: 5 mg/ngày.

  • Nếu dung nạp tốt, có thể tăng lên 10 mg/ngày.

(Tham khảo thêm phần: Chỉ định điều trị, Cảnh báo và thận trọng, Đặc tính dược động học).

Người cao tuổi:

• Không cần hiệu chỉnh liều theo tuổi.

• Cần lưu ý đến chức năng thận và nguy cơ suy giảm thể tích dịch cơ thể.

Trẻ em:

• Chưa có nghiên cứu về độ an toàn và hiệu quả của dapagliflozin ở trẻ từ 0 đến 18 tuổi.

Cách dùng

• Dùng mỗi ngày một lần, có thể trước, trong hoặc sau bữa ăn.

• Nuốt nguyên viên, không bẻ, nghiền hoặc nhai viên thuốc.

Tác dụng phụ

Phản ứng không mong muốn thường gặp nhất trong các nghiên cứu lâm sàng là nhiễm khuẩn sinh dục.

Rất hay gặp

• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Hạ đường huyết (sử dụng cùng SU hoặc insulin)

Hay gặp

• Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng: Viêm âm hộ, viêm bao quy đầu và nhiễm trùng bộ phận sinh dục ngoài do nấm; Nhiễm trùng đường tiết niệu

• Rối loạn hệ thần kinh: Chóng mặt

• Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Đau lưng

• Rối loạn tiết niệu và thận: Khó tiểu; Đa niệu

• Toàn thân: Tăng hematocrit

Ít gặp

• Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng: Nhiễm nấm

• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Nhiễm toan ceton (ở bệnh nhân tiểu đường týp 1)

• Rối loạn tiêu hóa: Táo bón

• Toàn thân: Tăng creatinin huyết thanh; Độ thanh thải creatinin giảm; Tăng ure huyết

• Rối loạn mỡ máu (bao gồm LDL tăng): Giảm cân

Hiếm gặp

• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Giảm thể tích tuần hoàn hoặc mất nước

• Rối loạn tiết niệu và thận: Tiểu đêm

• Rối loạn sinh dục và vú: Ngứa âm hộ, ngứa bộ phận sinh dục, tiết dịch âm đạo

Rất hiếm gặp

• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Nhiễm toan ceton (ở bệnh nhân tiểu đường týp 1)

Chưa rõ

• Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng: Viêm mô hoại tử ở vùng chậu sinh dục (hoại thư Fournier)

• Rối loạn mạch: Phù mạch

Chống chỉ định:

Quá mẫn với Dapagliflozin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC

Suy thận

Hiệu quả trên đường huyết của dapagliflozin phụ thuộc vào chức năng thận, hiệu quả giảm ở bệnh nhân suy thận trung bình và gần như không có hiệu quả ở bệnh nhân suy thận nặng (Xem phần Liều lượng và cách dùng). Ở đối tượng bệnh nhân suy thận trung bình (GFR < 60ml/phút), tỉ lệ bệnh nhân điều trị với dapagliflozin gặp tác dụng không mong muốn do tăng creatinin, phospho, hormone tuyến cận giáp (PTH) và huyết áp thấp là cao hơn so với placebo.

Dapagliflozin không nên sử dụng ở những bệnh nhân có GFR < 60ml/phút và nên ngừng sử dụng ở bệnh nhân có GFR < 45ml/phút. Dapagliflozin chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 30ml/phút) và suy thận giai đoạn cuối (ESRD).

Theo dõi chức năng thận trong những trường hợp sau:
• Trước khi bắt đầu dùng dapagliflozin và ít nhất hàng năm sau đó (Xem phần Liều lượng và cách dùng, Tác dụng không mong muốn, Đặc tính dược lực học, Đặc tính dược động học).
• Trước khi bắt đầu dùng đồng thời với các thuốc có thể làm giảm chức năng thận và định kỳ sau đó.
• Đối với bệnh nhân có GFR < 60ml/phút, ít nhất 2-4 lần mỗi năm.

Suy gan

Có ít kinh nghiệm trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân suy gan. Nồng độ dapagliflozin tăng ở bệnh nhân suy gan nặng(Xem phần Liều lượng và cách dùng, Đặc tính dược động học).

Bệnh nhân có nguy cơ suy giảm thể tích, hạ huyết áp và/hoặc mất cân bằng điện giải

Do cơ chế tác dụng của thuốc, dapagliflozin gây lợi tiểu, từ đó dẫn đến hạ huyết áp nhẹ, quan sát trên các nghiên cứu lâm sàng có thể thấy rõ ở những bệnh nhân có nồng độ glucose máu cao(Xem phần Đặc tính dược lực học).

Thận trọng ở bệnh nhân có nguy cơ hạ huyết áp khi sử dụng dapagliflozin, ví dụ như bệnh nhân đang điều trị chống tăng huyết áp, có tiền sử huyết áp thấp hoặc bệnh nhân cao tuổi.

Trong trường hợp bệnh nhân mắc các hội chứng gây suy giảm thể tích (ví dụ trên bệnh nhân mắc bệnh về đường tiêu hóa), cần theo dõi chặt chẽ thể tích cơ thể (ví dụ kiểm tra thể chất, đo huyết áp, xét nghiệm bao gồm hematocrit và điện giải đồ). Ngừng điều trị cho đến khi tình trạng suy giảm thể tích được khắc phục(Xem phần Tác dụng không mong muốn).

Nhiễm toan máu do đái tháo đường

Thận trọng khi sử dụng thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) đối với bệnh nhân có nguy cơ DKA cao. Các bệnh nhân có thể có nguy cơ bị DKA cao hơn như bệnh nhân có dự trữ chức năng tế bào beta thấp (ví dụ đái tháo đường typ 1, đái tháo đường typ 2 có peptid-C thấp, đái tháo đường tự miễn ở người lớn [LADA] hoặc bệnh nhân cắt tụy), bệnh nhân hạn chế ăn hoặc mất nước nghiêm trọng, bệnh nhân uống rượu, hoặc bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng cấp tính (phải điều trị hoặc không phải điều trị insulin hoặc với liều insulin không ổn định).
Các biểu hiện của DKA đôi khi không điển hình, như buồn nôn, nôn, chán ăn, đau bụng, khát nước quá mức, khó thở, rối loạn tâm thần, mệt mỏi bất thường. Bệnh nhân nên được đánh giá mức độ nhiễm toan và keton trong trường hợp nghi ngờ DKA.
Nếu nghi ngờ DKA, nên đánh giá sự hiện diện của tình trạng nhiễm toan máu bất kể chỉ số đường huyết.

Đái tháo đường typ 2

Một số trường hợp hiếm gặp DKA, bao gồm cả đe dọa tính mạng và tử vong, đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế SGLT2, bao gồm cả dapagliflozin. Trong một số trường hợp, các dấu hiệu là không điển hình mặc dù glucose máu tăng nhẹ, dưới 14 mmol/l (250 mg/dL).
Đối với bệnh nhân nghi ngờ hoặc chẩn đoán có DKA, ngừng điều trị dapagliflozin ngay lập tức.
Không khuyến cáo sử dụng thuốc ức chế SGLT2 khi đang có DKA, trừ khi có chỉ dẫn và hướng giải quyết rõ ràng.

Đái tháo đường typ 1

Nghiên cứu trên bệnh nhân đái tháo đường typ 1 sử dụng dapagliflozin, DKA được báo cáo với tần suất hay gặp. Dapagliflozin 10mg nên ngừng sử dụng ở bệnh nhân tiểu đường typ 1 (Xem phần Tác dụng không mong muốn).

Viêm mô hoại tử ở vùng đáy chậu (chứng hoại tử Fournier)

Dữ liệu sau lưu hành về viêm mô hoại tử ở vùng đáy chậu (còn gọi là chứng hoại thư Fournier) đã được báo cáo ở cả bệnh nhân nam và nữ khi sử dụng thuốc ức chế SGLT2. Đây là biến cố hiếm gặp nhưng nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng cần được phẫu thuật khẩn cấp và điều trị bằng kháng sinh.
Bệnh nhân cần tham vấn bác sĩ nếu có sự kết hợp các triệu chứng như đau, nhạy cảm, ban đỏ hoặc sưng ở bộ phận sinh dục hoặc tầng sinh môn, kèm theo sốt và khó chịu. Lưu ý rằng nhiễm khuẩn niệu đạo hoặc áp xe quanh hậu môn có thể xảy ra trước viêm mô hoại tử. Nếu nghi ngờ mắc chứng hoại thư Fournier, ngừng sử dụng dapagliflozin và điều trị kịp thời (bao gồm kháng sinh và phẫu thuật mở ổ viêm).

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu

Glucose bài tiết trong nước tiểu có thể có liên quan đến nguy cơ nhiễm khuẩn đường tiết niệu; do đó nên ngừng sử dụng tạm thời dapagliflozin khi điều trị viêm bể thận hoặc viêm niệu đạo.

Người cao tuổi (≥65 tuổi)

Bệnh nhân cao tuổi có thể có nguy cơ giảm thể tích nhiều hơn và có khả năng là đang dùng thuốc lợi tiểu.
Bệnh nhân cao tuổi có nhiều khả năng bị suy giảm chức năng thận và/hoặc được điều trị bằng các thuốc chống tăng huyết áp cũng gây ra thay đổi chức năng thận như thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE-I) và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II type 1 (ARB).

Các khuyến cáo tương tự cho chức năng thận được áp dụng cho bệnh nhân cao tuổi cũng như tất cả các bệnh nhân.(Xem phần Liều lượng và cách dùng, Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Tác dụng không mong muốn, Đặc tính dược lực học).

Suy tim

Chưa có bằng chứng trong các nghiên cứu lâm sàng với dapagliflozin trong suy tim độ IV theo thang NYHA.

Cắt bỏ chi dưới

Sự gia tăng các trường hợp cắt bỏ chi dưới (chủ yếu ngón chân) đã được quan sát trong các nghiên cứu lâm sàng dài hạn với thuốc ức chế SGLT2 khác. Điều này chưa biết liệu có gây ra hiệu ứng tầng hay không. Tuy nhiên đối với tất cả bệnh nhân tiểu đường, điều quan trọng là phải tư vấn cho họ về chăm sóc và phòng ngừa bàn chân thường xuyên.

Xét nghiệm nước tiểu

Do cơ chế của thuốc, bệnh nhân sử dụng dapagliflozin dương tính với glucose trong nước tiểu.

Lactose

Trong công thức viên có chứa lactose. Bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng sản phẩm này.

Bảo quản: Bảo quản nơi khô ráo, ở nhiệt độ dưới 30 độ C

Nơi sản xuất: India

Nhà sản xuất: Macleods Pharmaceuticals Limited