Mỗi 5 ml siro chứa: Natri valproat 200mg

Đặc điểm dược học
Natural valproat là thuốc chống động kinh, bị phân tỷ thành ion valproat ở đường tiêu hóa. Tác dụng chính là tăng dẫn truyền GABA trong não thông qua ức chế các enzyme làm khử và kích gammaminobutyric (GABA). Valproat có thể làm tăng nồng độ GABA do ức chế chuyển hóa GABA hoặc tăng hoạt tính của GABA ở sau synapse. Do vậy, valproat có thể đóng trong nhiều loại con động kinh (cơn phân định).

15. Đặc tính dược động học
Nhật phát valproat hấp thu nhanh sau khi uống. Nồng độ đỉnh ion valproat trong huyết tương đạt vào 1 – 4 giờ sau khi uống liều đầu nhất natrivalproic. Khả năng cùng với thuốc là: thuốc được hấp thu nhanh, nhanh pha, chuyển hóa nhanh do thể hiện enzyme lớn hơn. Nửa đời của valproat trong huyết tương nằm trong phạm vi 6 – 16 giờ. Thuốc thường có nửa đời màm trong phạm vi thấp ở người bệnh dùng thuốc chống động kinh nhiều khi có khả năng gây cảm ứng enzym.

Valproat liên kết nhiều (90%) với protein huyết tương in liều dao từ, tuy nhiên sự liên kết phụ thuộc vào nồng độ và giảm khi nồng độ valproat cao. Sự liên kết này thay đổi tùy theo người bệnh và có thể bị ảnh hưởng bởi các acid hoặc các thuốc liên kết mạnh như salicylat. Một số thuốc thuộc ức theo dõi nồng độ valproat do vì là yếu tố có thể phản ảnh dùng làm sự phối nhập valproat vào hệ thần kinh trung ương.

Valproat chuyển hóa chủ yếu ở gan. Các đường chuyển hóa chính là glucuronid hóa, beta oxy hóa ở tại huyết và oxy hóa ở microsom. Các chất chuyển hóa chính được tạo thành là chất liên hợp glucuronid, acid 2 – propyl – 3 – ceto – pentanoic và các acid 2 – propyl hydroxypentanoic. Đường thải chủ chính của các chất chuyển hóa này qua nước tiểu. Với cùng một liều, nồng độ bình dung valproat đậm đặc, nồng thuốc của máu đạt đến hay và nồng độ cao hơn so với người bình dùng đa liều thuốc. Bộ chủ yếu là do thuốc: chồng đồng kinh khi các gây cảm ứng enzym làm tăng thanh thải valproat bằng cách glucuronid hóa và oxy hóa ở microsom. Vi nồng thay đổi trong thanh thải valproat này, cần tăng cường theo dõi nồng độ thuốc chống động kinh, khi dùng thêm hoặc rút thuốc chống động kinh nào đó. Chưa xác định được mối tương quan rất rối giữa liều dùng hàng ngày, nồng độ thuốc trong huyết thanh và tác dụng điều trị. Tuy nhiên thường có phạm vi điều trị ở khoảng nồng độ 50 – 100 mg/lít valproat toàn phần ở huyết tương, mặc dù một số người bệnh thay đổi tác dụng ở nồng độ trong huyết tương thấp hơn hoặc cao hơn.

Liều hằng ngày phụ thuộc độ tuổi và trọng lượng cơ thể người bệnh.
Có thể dùng natri valproat 2 lần/ngày. Nếu cần pha loãng si rô natri valproat, khuyến cáo nên dùng chất pha loãng là si rô BP, nhưng không nên dùng si rô chứa SO₂, cồn và các loại như chất bảo quản. Sản phẩm pha loãng có hạn sử dụng trong vòng 14 ngày.

Người lớn:
Liều khởi đầu nên là 600 mg, tăng 200 mg mỗi 3 ngày cho đến khi đạt được kiểm soát. Liều thông thường từ 1000 – 2000 mg/ngày, hoặc 20–30 mg/kg/ngày. Nếu không đạt được kiểm soát đầy đủ với khoảng liều trên, có thể tăng lên tới 2500 mg/ngày.

Trẻ em trên 20 kg:
Liều khởi đầu nên là 400 mg/ngày (không phụ thuộc trọng lượng cơ thể) và tăng liều cho đến khi đạt được kiểm soát. Liều thông thường từ 20-30 mg/kg/ngày. Nếu không đạt được kiểm soát đầy đủ với khoảng liều trên, có thể tăng lên tới 35 mg/kg/ngày.

Trẻ em dưới 20 kg:
20 mg/kg/ngày là liều thường dùng. Trong trường hợp bệnh trầm trọng có thể tăng liều nhưng cần giám sát vùng bệnh nhân có thể theo dõi được nồng độ acid valproic trong máu. Với liều trên 40 mg/kg/ngày, nên theo dõi các thông số huyết học và hóa học lâm sàng.

Bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai:
Natri valproat cần được khởi đầu điều trị và giám sát chặt chẽ bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị động kinh hoặc rối loạn tâm thần lưỡng cực. Chỉ nên sử dụng thuốc này khi các biện pháp điều trị khác không hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp được. Cần thông báo lợi ích – nguy cơ của thuốc nên được đánh giá cẩn thận trong mỗi lần thăm khám định kỳ cho bệnh nhân.
Tốt nhất, nên chỉ kê đơn thuốc này dạng trị liệu lần 2 và không được là trị liệu khởi đầu ở bệnh nhân nữ. Nếu có thể, nên sử dụng dạng giải phóng kéo dài ở trẻ em nhằm đảm bảo dính trị trong trường hợp điều trị bằng natri valproat được chẩn đoán là thích hợp

7. Chống chỉ định

Viêm gan cấp, viêm gan mạn, có tiền sử bản thân hoặc gia đình bị viêm gan nặng, đặc biệt là do thuốc.

Có tiền sử bệnh lý porphyrin, quá mẫn với valproat hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa do gen POLG (như hội chứng Alpers-Huttenlocher).

8. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc:
Người bệnh có tiền sử mẫn cảm, hen phế quản. Ngừng thuốc nếu có các triệu chứng như: đỏ da, mề đay, sốt, nổi ban, tổn thương niêm mạc, gan to. Cần ngừng thuốc ngay nếu phát hiện rối loạn về thần kinh, hành vi, hôn mê do tổn thương cơ quan. Cần ngừng thuốc ngay lập tức khi xảy ra dấu hiệu viêm tụy cấp, tổn thương gan hoặc rối loạn chuyển hóa.

Cần theo dõi sát chức năng gan trong suốt thời gian đầu điều trị, đặc biệt là:

Khi phối hợp với các thuốc chống co giật khác;

Khi mắc bệnh chuyển hóa;

Khi mắc bệnh gan;

Khi có tiền sử gia đình bị bệnh gan nghiêm trọng;

Khi trẻ em dưới 3 tuổi điều trị phối hợp các thuốc chống co giật.

Valproat có thể gây rối loạn chức năng tuyến tụy. Đây là một phản ứng phụ nặng cần chú ý vì có thể gây tử vong nếu không chữa kịp thời. Vì vậy, nếu người bệnh bị đau bụng dữ dội cần báo cho bác sĩ ngay để xử trí kịp thời.

Nguy cơ trên trẻ em:
Valproat và dẫn xuất đã được báo cáo ảnh hưởng đến những chức năng điều trị và có thể ức chế chuỗi hô hấp của ti thể hoặc giảm chức năng. Những điều này đặc biệt cần chú ý khi lạm dụng ở những người mắc các hội chứng rối loạn do đột biến chuỗi ti thể hoặc những trẻ có dấu hiệu suy giảm chức năng gan. Có các nguy cơ mắc hội chứng Alpers-Huttenlocher.

Do đó, người bệnh được chẩn đoán có đột biến ti thể hoặc gen POLG từ 2 tuổi trở lên và xét nghiệm phân tử được khuyến cáo trước khi sử dụng thuốc. Nếu bệnh nhân có đột biến gen này thì không được dùng valproat trừ khi không còn lựa chọn điều trị nào khác.

Bệnh nhân có tiền sử hoặc nghi ngờ bị bệnh ti thể:
Valproat có thể liên quan đến các bệnh lý chuyển hóa ti thể, đặc biệt là khi lạm dụng ở bệnh nhi bị viêm gan tiến triển hoặc hội chứng Alpers. Trong trị liệu cần sàng lọc các gen mã hóa POLG. Đối với trẻ dưới 2 tuổi, suy gan tiềm ẩn và valproat gây tử vong nên trị liệu cần giám sát đầy đủ hoặc bỏ do yếu tố nguy cơ rất cao (POLG). Việc đánh giá lâm sàng nên thực hiện ở những trẻ bị rối loạn thần kinh có tiền sử (bố mẹ) bị viêm gan hoặc Alpers-Huttenlocher.

Những rối loạn về chức năng gen POLG đóng nguy cơ rất ảnh hưởng bệnh nhân có tiền sử gia đình hoặc có triệu chứng gợi ý cần xét nghiệm gen liên quan đến POLG, báo ngay cho bác sĩ giới hạn bệnh nếu không rõ nguyên nhân, động kinh toàn, trạng thái động kinh, chậm phát triển, thiếu hụt khả năng thần vận động, bệnh thần kinh nặng như suy trục cảm giác – vận động, hôn mê do mất điều hòa ti thể, rối loạn cơ, hoặc đơn thuần biểu hiện chứng co cơn đơn thuần thường xuyên. Thử nghiệm đột biến POLG nên được thực hiện phù hợp với chuẩn lâm sàng hiện hành để đánh giá chẩn đoán các rối loạn như trên.

Xét nghiệm máu: Kiểm tra nghiệm số lượng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu định kỳ, giảm chúng xảy ra với những chứng bệnh được kiểm soát theo thực hành lâm sàng. Cần điều trị hoặc theo phác đồ thích hợp, và những trường hợp cần theo chu kỳ máu rõ ràng.

Suy thận:
Ở bệnh nhân suy thận, giảm liều do tích tụ chủ yếu. Việc theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương là cần thiết. Nếu cần thiết, theo dõi các dấu hiệu chính qua xét nghiệm lâm sàng.

Lupus ban đỏ:
Mặc dù có rất ít báo cáo minh định rõ liên hệ chặt chẽ giữa việc sử dụng natri valproat, nên cân nhắc ngưng điều trị nếu có nghi ngờ liên quan đến hệ miễn dịch lành tính như phát ban, đau cơ, viêm hạch bạch huyết…

Tăng amoniac máu:
Nồng độ amoniac máu có thể tăng cao do rối loạn chu trình urê, dẫn tới chuyển hóa amoniac được thực hiện không hiệu quả. Nếu phát hiện triệu chứng, nên dừng ngay natri valproat.

Bệnh nhân đái tháo đường:
Valproat có thể gây ra tăng thể ceton trong máu, một phần do ảnh hưởng đến chuyển hóa cetonic. Những người bị tiểu đường cần chú ý khi sử dụng vì có nguy cơ ảnh hưởng và cần theo dõi nhãn cầu thể chất thường xuyên.

Các tương tác:

Đã ghi nhận tương tác giữa một số valproat (dạng si rô) ở bệnh nhân đái tháo đường với chế phẩm có chứa 1570 mg/5ml sorbitol.

8. Phụ nữ có khả năng sinh sản và mang thai, trẻ sơ sinh sinh non và sơ sinh đủ tháng:
Natri valproat không nên sử dụng ở phụ nữ có thai, phụ nữ dự định mang thai hoặc phụ nữ sinh sản vì nguy cơ dị tật bẩm sinh và ảnh hưởng phát triển thần kinh cao.
Phụ nữ đang có kế hoạch sinh con nên ngừng sử dụng thuốc sớm nhất có thể và chỉ nên tiếp tục khi không còn phương án điều trị khác an toàn hơn hoặc bệnh nhân có xác nhận đồng ý rõ ràng sau khi được cảnh báo nguy cơ.

Nếu bắt buộc phải điều trị, cần dùng liều thấp nhất hiệu quả, chia nhỏ liều trong ngày và tránh sử dụng dạng giải phóng kéo dài. Cần bổ sung acid folic trước khi mang thai.

Điều trị bằng natri valproat có thể gây hại nghiêm trọng tới trẻ sơ sinh nếu sản phẩm được dùng khi mang thai vì rối loạn bẩm sinh hoặc khuyết tật phát triển.

Phụ nữ mang thai bị động kinh hoặc rối loạn lưỡng cực nên được theo dõi chặt chẽ và thảo luận nguy cơ – lợi ích cùng bác sĩ. Chỉ khi không còn lựa chọn điều trị nào khác mới nên sử dụng thuốc natri valproat trong thai kỳ.

9. Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú
Sử dụng cho phụ nữ có thai:
Xem chi tiết ở mục trên.
Nguy cơ liên quan thai nhi:
Có bằng chứng mạnh về việc phơi nhiễm với valproat trong thai kỳ
Việc sử dụng valproat dưới dạng đơn trị liệu hoặc đa trị liệu đều có liên quan tới một số bất thường trong thai kỳ. Các dữ liệu hiện có cho thấy nguy cơ dị dạng bẩm sinh khi sử dụng thuốc ở đa trị liệu tương đương có thể thuốc chứa valproat lên men so với đơn trị liệu cũng xảy ra.

Dị dạng bẩm sinh
Các dữ liệu thu được từ nghiên cứu giúp phân loại tần suất dị tật bẩm sinh ở trẻ sinh ra với mẹ có sử dụng valproat lên tới 10,73% (CI 95%: 8,16% – 13,13%) so với mức nền khác. Nguy cơ dị dạng valproat đơn trị liệu mang thai là dị dạng tim sinh (thường là cung gấp động mạch: 5,6% [CI 95%: 4,3% – 7,3%]). Nguy cơ dị tật ống thần kinh là thấp hơn nhưng vẫn đáng kể (0,7%). Các dị dạng khác bao gồm: sứt môi, dị dạng sọ mặt, dị dạng chi, dị dạng đường niệu sinh dục, và nhiều dị dạng khác (các tật không phân biệt rõ ràng).

Các dị tật bẩm sinh chủ yếu do tăng tỷ lệ dị tật thần kinh chiếm tỷ lệ nặng. Loại dị dạng thường gặp phải là dị dạng ống thần kinh, sứt môi, hở hàm ếch, bất thường hộp sọ, dị tật tim và dị dạng chi, dị tật sinh dục, dị tật chậm phát triển sau mang quay bàn hay dị tật di dạng nhiều hệ cơ quan.

Rối loạn phát triển thần kinh:
Đối với khả năng trẻ có nhiều nguy cơ phát triển rối loạn thần kinh do đã tiếp xúc dài hạn khi trẻ còn phát triển trong bụng mẹ đã được ghi nhận. Nguy cơ này phụ thuộc theo từng liều lượng và khả năng bảo vệ của người mẹ kèm các yếu tố sinh học (như chủng chủa nhân hoặc tương tác hành vi bẩm sinh) tuy nhiên hiện nay chưa được xác định chi tiết chính và tiềm năng nguy cơ rõ ràng trong suốt thai kỳ.

Các báo cáo chỉ ra rằng có mức mắc rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ đã từng phơi nhiễm với valproat trong thời kỳ mang thai là 30% – 40% về sự phát triển trong trí tuệ để được chẩn đoán có vấn đề về trí nhớ, khả năng nói, ngôn ngữ, và hành vi.

Ngoài ra, một số báo cáo được đưa đến trong các dữ liệu lâm sàng cho thấy:

Khả năng ghi nhận ADHD (rối loạn tăng động giảm chú ý) là cao hơn ở trẻ được phơi nhiễm valproat khi mang thai hơn những bé mang thai từ 3–6 lần so với mẹ sinh tự nhiên, ngay cả khi được so sánh các thuốc chống động kinh khác. Do đó valproat không được khuyến cáo đối với phụ nữ trong thai kỳ, trừ khi các liệu pháp khác đã thất bại hoặc nguy cơ giảm sút về sinh mệnh cao hơn so với hiệu quả lâm sàng.

Dữ liệu lâm sàng trên phụ nữ đang cho con bú:
Valproat được bài tiết vào sữa mẹ ở mức thấp (khoảng 1 – 10% nồng độ huyết tương mẹ) khi mang thai có nguy cơ gây hại cho trẻ khoảng 3 lần so với y văn hiện hành nhưng không có báo cáo lớn với cảnh báo lâm sàng.

Tuy nhiên, cần thận trọng khi chỉ định valproat trong các trường hợp mẹ khi mang thai có cho con bú khi đang mắc các triệu chứng của rối loạn tăng động giảm tập trung (ADHD) còn hơn hoặc rối loạn nhận thức.

Trong khi đó tại mang thai, cơn co giật – giật rung nhẹ mang tính động kinh kèm theo nhiều cơn ở người mẹ có thể ảnh hưởng xấu tới người chăm sóc và thai nhi.

Nếu phụ nữ có kế hoạch mang thai hoặc đang mang thai, việc điều trị bằng valproat nên được đánh giá lại.
Đối với bệnh nhân nữ có kế hoạch mang thai, cần chuyển sang các biện pháp điều trị khác thay thế trước khi thụ thai, nếu có thể.

Về các tình huống mang thai:
Việc sử dụng valproat không nên trì hoãn khi được chẩn đoán bệnh cần phải trị liệu và nguy cơ bùng phát sẽ có kinh nghiệm tổng thể dựa trên bệnh chứng lâm sàng hoặc tiền lâm sàng cụ thể.
Trong trường hợp không kiềm chế – nguy cơ cao nếu đang valproat trong thai kỳ có thể được đánh giá, cần điều chỉnh liều và dạng bào chế phù hợp:

Sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và chia liều trong ngày, tránh dùng dạng giải phóng kéo dài nếu có sẵn.

Ngưng nhanh liều mang nguy hiểm nếu đang mang thai cần phải phòng khi đơn lẻ so với các dạng khác. Không khuyến cáo sử dụng đối với phụ nữ đang trong độ tuổi sinh sản.

Bổ sung acid folic trước khi thụ thai nhằm làm giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh ở thai nhi nếu có sử dụng trong thai kỳ. Tuy nhiên, các biện pháp nói trên không cho thấy việc này có thể ngăn ngừa mọi nguy cơ dị dạng thai.

Bệnh nhân cần được tư vấn cụ thể bởi bác sĩ và không sử dụng thuốc nếu không được kê đơn rõ ràng và không có sự đánh giá cụ thể qua hồ sơ và biên bản đánh giá lâm sàng.

Các yếu tố nguy cơ đối với trẻ sơ sinh:

Trẻ sơ sinh phơi nhiễm valproat có thể bị ảnh hưởng phổi nặng và rối loạn co giật cấp có thể tăng từ đường mẹ trong thời kỳ sinh.

Theo dõi triệu chứng như: khò khè, ngưng thở, yếu cơ hoặc các triệu chứng thần kinh. Tất cả triệu chứng không rõ nguyên nhân đều được chuẩn bị ngay tại bệnh viện.

Trẻ sơ sinh cần được theo dõi sát về lượng tiểu cầu và máu huyết thanh khi sinh ra để kiểm tra rối loạn chuyển hóa. Do các chỉ số phản ánh lâm sàng như giảm tiểu cầu và điều chỉnh đông máu sẽ giảm khi rối loạn chuyển hoá hoặc tổn thương gan cần được xác định rõ nếu có sử dụng valproat trong thai kỳ.

Các triệu chứng huyết áp đường huyết đã được báo cáo trên trẻ sơ sinh non tháng do dùng valproat ở mẹ trong thai kỳ.

Cần theo dõi kỹ sự phát triển thể chất và tinh thần của trẻ sinh ra từ mẹ sử dụng thuốc trị liệu bằng valproat như trên.

Khả năng ảnh hưởng phát triển trẻ nhỏ:

Có thể gây rối loạn phát triển trí tuệ, rối loạn ngôn ngữ, tư duy, cảm xúc – đồng thời làm giảm khả năng nhận thức và hành vi. Các ảnh hưởng có thể xảy ra lâu dài nếu trẻ sinh ra có mẹ sử dụng valproat trong thai kỳ hoặc cho con bú.

Nguy cơ sinh dị tật:
Tỷ lệ dị tật thai nhi cao hơn so với mức thông lệ (khoảng 7% đến 10% và vượt hơn 4% thông thường của quần thể). Các dị tật lớn và nhỏ cũng đã được báo cáo trên trẻ em mẹ mang thai được trị bằng valproat.

Cảnh báo cho phụ nữ trong độ tuổi sinh sản:
Cần khuyến cáo và cảnh báo phụ nữ trong độ tuổi sinh sản khi trị liệu bằng valproat cần được cân nhắc dưới lợi ích và các yếu tố bảo vệ sau cẩn trọng và tất yếu của việc điều trị cho người mẹ mắc kinh nguyệt, buồng trứng đa nang và tăng nồng độ testosterone trong máu ở phụ nữ sử dụng valproat đã được báo cáo. Sử dụng valproat có thể dẫn tới suy giảm khả năng sinh sản ở nam giới. Tình trạng rối loạn chức năng sinh sản này có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị bằng valproat.

10. Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Vì có thể xảy ra các phản ứng không mong muốn ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương như buồn ngủ, chóng mặt nên bệnh nhân sử dụng thuốc cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

11. Tương tác, tương kỵ của thuốc
Valproat có thể tương tác dược động của các chất có thể ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương như: rượu, benzodiazepin, các thuốc chống co giật khác.
Trong động kinh, valproat có thể ức chế enzym và tăng hoặc làm thay đổi tác dụng chống động kinh của những dược khác.

Dược động học:
Dùng phối hợp valproat với các thuốc liên kết mạnh với protein như aspirin, cumarins, diazepam, phenytoin, tolbutamid… làm tăng độc tố valproat trong huyết thanh do cạnh tranh liên kết với các chất chuyển hóa, khiến nồng độ thuốc tự do tăng nhanh trong tuần hoàn. Valproat có thể làm tăng độc tính của các thuốc như: phenobarbital, primidon, diazepam, lamotrigin, phenytoin… do ức chế enzym gan chuyển hóa thuốc.

Valproat có thể làm tăng khả năng gây độc phenytoin trong huyết thanh. Làm giảm nồng độ phenytoin tự do do thay đổi liên kết protein huyết tương. Khi dùng đồng thời valproat và phenytoin cần kết hợp theo dõi nồng độ thuốc.

Dùng đồng thời valproat và clonazepam có thể gây ngưng thở ở trẻ nhỏ liên tục ở người bệnh đang điều trị.

Valproat làm giảm độ thanh thải của ethosuximid trong huyết thanh.
Người bệnh nên được theo dõi nồng độ ethosuximid, đặc biệt là đồng thời với thuốc chống co giật khác.
Valproat làm thay đổi nồng độ của các thuốc khác như: nimodipin, aspirin, zafirlukast,… có thể ảnh hưởng chuyển hóa các thuốc khác.
Valproat cạnh tranh với các thuốc như lamotrigin làm mắc các chứng phản ứng toàn thân ảnh thai (Stevens-Johnson).
Lamotrigin giải phóng ở gan, khi sử dụng phối hợp cần làm rõ tương tác giữa liều dùng và thời điểm.
Liều lamotrigin nên giảm khi phối hợp. Do đó, khi bệnh nhân điều trị ổn định nên điều chỉnh liều của lamotrigin nếu đang phối hợp với valproat.

Valproat được biết đến làm tăng độc tố của zidovudine trong huyết tương, dẫn đến tăng độc tính của zidovudine.

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên valproat
Các thuốc chống co giật như: carbamazepin (hoặc phenobarbital, phenytoin, primidon…) làm giảm nồng độ valproat trong huyết tương. Liều lượng nên được điều chỉnh theo mức đáp ứng lâm sàng và nồng độ thuốc trong huyết tương tương hợp điều trị kết quả.

Dùng kết hợp felbamat và valproat làm giảm thể tích acid uric và nồng độ acid uric trong máu tới khoảng 77% đến 50% do làm tăng nồng độ acid valproic huyết tương. Liều valproat cần được theo dõi.

Melphalan và chlorquinine làm tăng chuồng hấp acid valproat và có thể làm giảm mang lượng có hiệu quả khi phối hợp các thuốc cùng thể thao valproat kéo theo. Do đó, liều của valproat có thể cần phải điều chỉnh.

Trong trường hợp sử dụng đồng thời valproat và các tín nhân kết hợp protein huyết tương như protein huyết tương (thuốc aspirin), nồng độ acid valproat có thể được thay đổi để tăng lên.

Nồng độ acid valproic có thể tăng lên (như là kết quả của việc giảm chuyển hóa ở gan) trong trường hợp sử dụng đồng thời với cimetidin hoặc erythromycin.

Các kháng sinh carbapenem như imipenem, panipenem và meropenem: Giảm nồng độ acid valproic đã được báo cáo khi sử dụng đồng thời với các carbapenem, dẫn đến giảm nồng độ acid valproic tới 60 – 100% trong vòng hai ngày, đôi khi kết hợp với co giật. Do khởi phát và mức độ giảm xảy ra nhanh, nên tránh dùng đồng thời các kháng sinh carbapenem ở bệnh nhân có tình trạng nồng độ acid valproic ổn định. Nếu việc điều trị bằng kháng sinh là không thể tránh khỏi, nên dùng acid valproic trong mùa cần được giám sát chặt chẽ.

Cholestyramin có thể làm giảm hấp sự hấp thu của valproat.

Rifampicin có thể làm giảm nồng độ trong máu acid valproic dẫn đến giảm hiệu quả điều trị. Do đó, việc điều chỉnh liều của valproat có thể cần thiết khi sử dụng đồng thời với rifampicin.

12. Tác dụng không mong muốn
Suy gan dẫn đến tử vong đã xảy ra ở người bệnh dùng acid valproic. Sự cố này thường xảy ra trong 6 tháng đầu từ điều trị (0,05 – 0,1%).

Dị dạng bẩm sinh và rối loạn phát triển trí tuệ.

Thường gặp: ADR > 1/100
Toàn thân: Chóng mặt, suy nhược, chán ăn kèm sôt cao hoặc ăn ngon kém tăng cân.

Máu: Giảm tiểu cầu, có thể kèm tập tụ máu, chảy máu kéo dài, thương tổn dương mai hạch thường.

Tiêu hóa: Buồn nôn, đau bụng, buồn nôn, nôn, la chảy.

Gan: thay đổi chức năng gan như tăng transaminase (- 44%) và phosphatase.

Thận kinh: Run, ngại giờ hoặc mất ngủ.

Dị ứng, rụng tóc, rối loạn ngoại tháp, động kinh, giảm trí nhớ.

Tỉ lệ gặp: 1/1000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Ban đỏ dai rác.

Nội tiết: Mất kinh, kinh nguyệt không đều.

Gan: Đềc tính nặng với gan (hoặc bị gan gây tử vong) đối với trẻ dưới 3 tuổi.

Chuyển hóa: Tăng amoni huyết, giảm natri huyết.

Tâm thần: Ảo giác.

Tiết niệu: Đái đạm, tăng số lần đái.
Hiếm gặp: ADR < 1/1000
Toàn thân: Nhức đầu.
Máu: Giảm tiểu cầu nặng, giảm bạch cầu nặng, chảy máu, thiếu máu, tăng bạch cầu ái toan, giảm fibrinogen.
Tiêu hóa: Viêm tụy, táo bón.
Da: Trạng thái đơm da.
Gan: Độc tính nặng đối với gan ở trẻ trên 3 tuổi.
Thần kinh: Dị cảm, mất điều hòa.
Tâm thần: Loạn tâm thần, ảo tưởng.

Hướng dẫn cách xử trí ADR
Độc tính gan nặng hoặc hội chứng vàng da có thể có trước các triệu chứng không đặc hiệu, như không kháng chế được cơn co giật, người lão chảy, sốt, ớn lạnh, mờ mắt, mất chán ăn và nôn ói. Các theo dõi chặt chẽ người bệnh khi thấy xuất hiện các triệu chứng này. Cần xét nghiệm chức năng gan trước khi điều trị, và định kỳ sau đó, đặc biệt trong 6 tháng đầu.
Cần lưu ý rằng việc phối hợp: Cần dùng hạn chế với các thuốc làm tăng liều, kết tập tiểu cầu và hạn lượng fibrinogen trược khi điều trị, sau đó 2 tháng mất liều và thuốc khi tăng liều. Không được bớt đầu dùng hoặc phải ngưng valproat nếu xảy ra các bất thường sau: Giảm fibrinogen huyết, rối loạn đông máu, rối số trầm cảm tiếng la 3 lần, tăng phosphatase kiên và bilirubin trong huyết thanh kèm theo các triệu chứng làm sáng về miễn dịch gan. Nếu chỉ thấy transaminase tăng ít, cần giảm liều và theo dõi chặt chẽ trong vài xét nghiệm đông máu.
Nếu xảy ra đau bụng nặng và nôn, cần xét định amylose trong huyết thanh, nếu thấy kết quả bình lý, cần ngừng thuốc.

Bảo đảm phản ứng có hội nghi ngờ
Bảo đảm phản ứng có hội sau khi thuốc được cấp phép lưu hành rất quan trọng để tiếp tục giám sát cần bằng lợi ích/ nguy cơ của thuốc. Cần báo ý tế cần bảo có tất cả phần thông có hậu vệ Trung tâm Quốc gia hoặc Trung tâm lưu vực về Thông tin thuốc và Theo dõi phạm ứng có hội của thuốc.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

13. Quá liều và cách xử trí
Quá liều valproat có thể gây ngộ độc, phạm bể tim và hôn mê sâu. Đó có trường hợp tử vong.
Vì valproat được hấp thu rất nhanh, nên lợi ích của đa dược học gây mê phụ thuộc vào thời gian kê từ khi uống thuốc.
Cần áp dụng các biện pháp hỗ trợ thở cung cấp dịch lưu lượng nước tiểu bài xuất.
Naloxon làm mất tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương của valproat dung quá liều. Nhưng naloxon cũng có thể làm mất tác dụng chống động kinh của valproat, vì thế cần thận trọng khi dùng naloxon.

Bảo quản: Điều kiện bảo quản: Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng và độ ẩm. Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Nơi sản xuất: Ấn Độ

Nhà sản xuất: Akums Drugs and Pharmaceuticals Ltd.