Đái tháo đường týp 2

Kiểm soát đường huyết:
JARDIANCE (empagliflozin) được chỉ định trong điều trị đái tháo đường týp 2 ở người trưởng thành nhằm cải thiện khả năng kiểm soát đường huyết trong những trường hợp sau:
Đơn trị liệu:
Khi chế độ ăn kiêng và vận động không đủ để kiểm soát đường huyết một cách thích hợp ở những bệnh nhân không phù hợp dùng metformin do không dung nạp.
Điều trị phối hợp:
Phối hợp với các thuốc hạ glucose khác bao gồm insulin khi mà các thuốc này cùng với chế độ ăn kiêng và vận động không đủ để kiểm soát đường huyết một cách thích hợp (xem mục Cảnh báo đặc biệt và Thận trọng, Tương tác thuốc và Các đặc tính dược học để có dữ liệu về các dạng phối hợp)

JARDIANCE được chỉ định làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở bệnh nhân trưởng thành đái tháo đường týp 2 và có sẵn bệnh lý tim mạch.

Suy tim
JARDIANCE được chỉ định làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch và nhập viện do suy tim ở bệnh nhân trưởng thành suy tim

Bệnh thận mạn tính
JARDIANCE được chỉ định để giảm nguy cơ suy giảm eGFR kéo dài, bệnh thận giai đoạn cuối, tử vong tim mạch và nhập viện ở bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh thận mạn tính có nguy cơ tiến triển.
Giới hạn trong sử dụng:
Không khuyến cáo sử dụng JARDIANCE để điều trị bệnh thận mạn tính ở bệnh nhân có bệnh thận đa nang hoặc bệnh nhân có yêu cầu hoặc có tiền sử gần đây sử dụng thuốc ức chế miễn dịch đường tiêm truyền hoặc dùng nhiều hơn 45mg prednisone hay tương đương trong điều trị bệnh lý thận. Dự kiến JARDIANCE sẽ không hiệu quả khi dùng trên đối tượng bệnh nhân này

Đặc tính dược lý học

Đặc tính dược lực học
Nhóm điều trị dược lý: chất ức chế SGLT2; mã ATC: A10BK03.

Cơ chế tác động
Empagliflozin là một chất ức chế SGLT2 cạnh tranh, chọn lọc, mạnh và thuận nghịch với IC50 là 1,3 nM. Empagliflozin có tính chọn lọc cao hơn 5000 lần trên SGLT1 của người (IC50 là 6278 nM), SGLT1 chịu trách nhiệm cho quá trình hấp thu đường ở ruột. Hơn nữa, tính chọn lọc cao có thể hướng tới các chất vận chuyển đường khác (GLUTs) chịu trách nhiệm cho việc cân bằng đường ở các mô khác nhau.

SGLT-2 có mặt nhiều ở thận trong khi ở các mô khác là không có hoặc rất ít. SGLT-2 chịu trách nhiệm như là một chất vận chuyển chiếm ưu thế cho quá trình tái hấp thu đường từ màng lọc cầu thận trở lại tuần hoàn. Ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và bệnh nhân có đường huyết cao, một lượng đường lớn hơn được lọc và tái hấp thu.

Empagliflozin cải thiện kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 theo cơ chế giảm tái hấp thu đường ở thận. Lượng đường được loại bỏ qua thận theo cơ chế đường thải qua nước tiểu phụ thuộc vào nồng độ đường và GFR. Thông qua việc ức chế SGLT-2 ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và tăng đường huyết, lượng đường thừa sẽ được bài tiết qua nước tiểu.

Ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 2, bài tiết đường qua nước tiểu ngay lập tức tăng lên sau khi dùng liều đầu tiên empagliflozin và tiếp tục tăng sau hơn 24 giờ cách liều. Tăng bài tiết đường qua đường niệu được duy trì tại thời điểm cuối tuần thứ 4 của giai đoạn điều trị, trung bình khoảng 78 g/ngày khi dùng empagliflozin 25 mg một lần mỗi ngày. Tăng thải trừ đường niệu ngay lập tức làm giảm nồng độ đường trong huyết tương ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

Empagliflozin (10 mg và 25 mg) cải thiện nồng độ đường huyết khi đói và sau khi ăn.

Cơ chế tác dụng của empagliflozin không phụ thuộc vào chức năng tế bào beta và con đường điều hoà đường huyết của insulin, điều này góp phần làm giảm nguy cơ hạ đường huyết. Cải thiện các chất đánh dấu đại diện cho chức năng tế bào beta đã được ghi nhận bao gồm HOMA- β (Mô hình Đánh giá cân bằng nội môi tế bào β) và tỉ lệ proinsulin/ insulin. Thêm vào đó bài tiết đường niệu cũng làm mất calo, liên quan với giảm béo và giảm cân.

Đã quan sát thấy tình trạng tăng đường niệu khi dùng empagliflozin đi kèm với lợi tiểu nhẹ, có thể góp phần làm giảm huyết áp trung bình và ổn định.
Empagliflozin cũng làm giảm tái hấp thu natri và tăng vận chuyển natri đến ống lượn xa. Điều này có thể ảnh hưởng đến một số chức năng sinh
lý, bao gồm, nhưng không giới hạn, làm tăng điều hòa ngược ống cầu thận và giảm áp lực nội cầu, giảm cả tiền gánh và hậu gánh của tim, điều hòa hoạt động giao cảm và giảm áp lực thành thất trái do có bằng chứng cho thấy các chỉ số NT-proBNP thấp hơn và điều này có thể đem lại những tác động có lợi trong tái cấu trúc tim, áp suất làm đầy và chức năng tâm trương cũng như bảo tồn cấu trúc và chức năng thận. Các hiệu quả khác như tăng hematocrit, giảm cân và giảm huyết áp có thể góp phần vào những lợi ích trên tim mạch và thận.

Đặc tính dược động học

Hấp thu

Dược động học của empagliflozin đã được nghiên cứu rộng rãi ở người tình nguyện khoẻ mạnh và bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Sau khi uống, empagliflozin nhanh chóng được hấp thu với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trung bình tmax 1,5 giờ sau khi dùng thuốc. Sau đó, nồng độ huyết tương giảm theo 2 pha với một pha phân bố nhanh và một pha kết thúc tương đối chậm. AUC huyết tương ở trạng thái ổn định trung bình là 4740 nmol.giờ/L và Cmax là 687 nmol/L khi dùng empagliflozin liều 25 mg một lần mỗi ngày (qd). Nồng độ toàn thân của empagliflozin tăng tỉ lệ với liều. Các thông số dược động học ở liều đơn và ở trạng thái ổn định của empagliflozin là tương tự cho thấy dược động học tuyến tính theo thời gian. Không có khác biệt liên quan lâm sàng giữa dược động học của empagliflozin trên người tình nguyện khoẻ mạnh và bệnh nhân đái tháo đường týp 2.
Sử dụng 25 mg empagliflozin sau khi dùng bữa ăn giàu chất béo và nhiều calo dẫn tới nồng độ thuốc thấp hơn một chút; AUC giảm khoảng 16% và Cmax giảm khoảng 36% so với trạng thái đói. Ảnh hưởng của thức ăn trên dược động học empagliflozin đã quan sát thấy được xem là không có liên quan trên lâm sàng và empagliflozin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Phân bố
Dựa vào phân tích dược động học theo dân số, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định biểu kiến được ước tính là 73,8 L. Sau khi dùng dạng uống dung dịch [14C]-empagliflozin ở người tình nguyện khoẻ mạnh, tỉ lệ phân bố trong hồng cầu xấp xỉ 36,8% và gắn kết protein huyết tương là 86,2%.
Chuyển hoá
Không có chất chuyển hoá chính nào của empagliflozin được tìm thấy trong huyết tương người và chất chuyển hoá chủ yếu là 3 chất liên hợp glucuronide (2-O-, 3-O-, và 6-O- glucuronide). Nồng độ trong tuần hoàn của mỗi chất chuyển hoá là ít hơn 10% tổng số các chất liên quan đến thuốc. Các nghiên cứu in vitro cho thấy đường chuyển hoá chính của empagliflozin ở người là glucuronid hoá bởi các uridine 5′-diphospho-glucuronosyltransferase UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, và UGT1A9.

Thải trừ
Dựa vào phân tích dược động học theo nhóm dân số, nửa đời thải trừ biểu kiến của empagliflozin ước tính khoảng 12,4 giờ và độ thanh thải đường uống biểu kiến là 10,6 L/giờ. Biến thiên giữa các cá thể và thặng dư của độ thanh thải empagliflozin đường uống tương ứng là 39,1% và 35,8%. Với liều dùng 1 lần trong ngày, nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định của empagliflozin đạt được sau khi dùng liều thứ năm. Cũng giống như nửa đời thải trừ, biến thiên về tích luỹ thuốc, biểu hiện bằng AUC, lên đến 22% quan sát thấy khi đạt trang thái ổn định. Sau khi dùng dạng uống dung dịch [14C]- empagliflozin trên người tình nguyện khoẻ mạnh, khoảng 95,6% thuốc liên quan có hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong phân (41,2%) hoặc nước tiểu (54,4%). Phần lớn thuốc có hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong phân là không đổi so với thuốc ban đầu và xấp xỉ một nửa thuốc có hoạt tính phóng xạ được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng không đổi so với ban đầu.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy chức năng thận

Ở những bệnh nhân suy chức năng thận nhẹ (eGFR: 60 – <90 mL/phút/1,73 m2), trung bình (eGFR: 30 – <60 mL/phút/1,73 m2), nặng (eGFR: <30 mL/phút/1,73 m2) và những bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, AUC của empagliflozin tăng khoảng 18%, 20%, 66% và 48% tương ứng so với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của empagliflozin là tương tự ở những bệnh
nhân suy thận trung bình và suy thận giai đoạn cuối so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của empaglifozin nhìn chung cao hơn 20% ở những đối tượng suy thận nhẹ và nặng so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Cùng với nghiên cứu pha I, phân tích dược động học theo nhóm dân số cho thấy độ thanh thải đường uống biểu kiến của empagliflozin giảm theo eGFR dẫn đến tăng nồng độ thuốc. Dựa trên dữ liệu dược động học, khuyến cáo không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy chức năng thận.

Suy chức năng gan

Ở những đối tượng suy chức năng gan nhẹ, trung bình và nặng theo phân loại Child-Pugh, AUC của empagliflozin tăng khoảng 23%, 47% và 75% và Cmax tăng khoảng 4%, 23% và 48% so với các đối tượng có chức năng gan bình thường.
Chỉ số khối cơ thể
Không cần thiết điều chỉnh liều theo chỉ số khối cơ thể BMI. Dựa theo phân tích dược động học trên nhóm dân số, chỉ số khối cơ thể không ảnh hưởng liên quan lâm sàng đến dược động học của empagliflozin.
Giới tính
Không cần thiết điều chỉnh liều theo giới tính. Dựa vào phân tích dược động học theo nhóm dân số, giới tính không ảnh hưởng liên quan lâm sàng đến dược động học của empagliflozin.
Chủng tộc
Không cần thiết điều chỉnh liều theo chủng tộc. Dựa vào phân tích dược động học theo nhóm dân số, AUC ở người Châu Á có BMI 25 kg/m2 cao hơn 13,5% so với bệnh nhân không phải là người Châu Á có cùng BMI 25 kg/m2.

Người cao tuổi
Tuổi tác không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng trên dược động học của empagliflozin dựa vào phân tích dược động học trên nhóm dân số.

Trẻ em
Chưa tiến hành các nghiên cứu xác định dược động học của empagliflozin ở bệnh nhân nhi.

Đánh giá trước khi khởi trị với JARDIANCE

• Đánh giá chức năng thận trước khi khởi trị với JARDIANCE và khi có chỉ định lâm sàng.
• Không khuyến cáo sử dụng thuốc ở bệnh nhân có eGFR < 30 mL/phút/1,73 m2 để kiểm soát đường huyết
• Đánh giá tình trạng thể tích dịch. Trên bệnh nhân có giảm thể tích, cần điều chỉnh trước khi khởi trị với JARDIANCE.

Liều dùng

Bảng 1 thể hiện liều dùng khuyến cáo của JARDIANCE trên bệnh nhân trưởng thành

Bảng 1    Liều dùng khuyến cáo của JARDIANCE

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân suy thận

Không khuyến cáo sử dụng thuốc ở bệnh nhân có eGFR < 30 mL/phút/1,73 m2 để kiểm soát đường huyết (Xem mục Cảnh báo và trận trọng khi dùng thuốc).

Bệnh nhân suy gan

Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan. Nồng độ empagliflozin tăng ở những bệnh nhân suy gan nặng. Kinh nghiệm điều trị trên bệnh nhân suy gan nặng còn hạn chế, do đó không khuyến cáo dùng thuốc cho nhóm bệnh nhân này (xem mục Đặc tính dược động học).
Bệnh nhân cao tuổi
Không cần chỉnh liều theo tuổi. Ở bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, nên xem xét đến khả năng tăng nguy cơ giảm thể tích (Xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Bệnh nhi

Tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin chưa được thiết lập trên trẻ em và thiếu niên. Không có dữ liệu.

Cách dùng

Có thể uống thuốc cùng hoặc không cùng thức ăn, nuốt cả viên với nước. Nếu một liều thuốc bị quên, cần uống lại ngay khi bệnh nhân nhớ. Không dùng liều gấp đôi trong cùng một ngày.

Quá liều và cách xử trí

Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên người khỏe mạnh, liều đơn lên tới 800 mg empagliflozin được dung nạp tốt.

Điều trị
Trong các trường hợp quá liều, nên tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp với tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Chưa nghiên cứu loại bỏ empagliflozin bằng lọc máu.

Chỉ định	Liều khuyến cáo
Giảm nguy cơ tử vong tim mạch và nhập viện ở bệnh nhân suy tim	10 mg mỗi ngày uống buổi sáng, kèm hoặc không kèm thức ăn
Giảm nguy cơ suy giảm eGFR kéo dài, bệnh thận giai đoạn cuối, tử vong tim mạch và nhập viện ở bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh thận mạn tính có nguy cơ tiến triển
Giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và có sẵn bệnh lý tim mạch
Kiểm soát đường huyết trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2	10 mg mỗi ngày uống buổi sáng, kèm hoặc không kèm thức ăn.  Để kiểm soát đường huyết tốt hơn, có thể tăng lên liều 25mg mỗi ngày ở bệnh nhân dung nạp liều 10mg mỗi ngày

Quá mẫn với empagliflozin hoặc bất kỳ tá dược nào.
Chống chỉ định sử dụng trong trường hợp bệnh nhân có bệnh lý di truyền hiếm gặp mà có thể không tương thích với một tá dược của thuốc (tham khảo mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Tương tác của thuốc

Tương tác dược lực học
Thuốc lợi tiểu
Empagliflozin có thể bổ sung tác dụng lợi tiểu của thiazide và các thuốc lợi tiểu quai và có thể làm tăng nguy cơ mất nước và hạ huyết áp.

Insulin và các thuốc kích thích bài tiết insulin
Insulin và các thuốc kích thích bài tiết insulin như sulphonylurea có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Do đó, khi dùng phối hợp với empagliflozin có thể phải dùng insulin và các thuốc kích thích bài tiết insulin với liều thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết (xem Liều lượng và Cách dùng và Tác dụng không mong muốn)

Can thiệp bằng thử nghiệm 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Không khuyến cáo việc giám sát kiểm soát đường huyết bằng thử nghiệm1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) vì phương pháp đo mức 1,5-AG để đánh giá sự kiểm soát đường huyết trên bệnh nhân đang sử dụng thuốc
ức chế SGLT2 là không đáng tin cậy. Sử dụng các phương pháp khác để giám sát việc kiểm soát đường huyết.

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc

Nhiễm toan xê tôn

Các trường hợp nhiễm toan xê tôn, bao gồm các trường hợp đe dọa đến tính mạng và tử vong, đã được báo cáo ở bệnh nhân đái tháo đường được điều trị bằng các thuốc ức chế SGLT2 bao gồm empagliflozin. Trong một vài trường hợp, tình trạng này xuất hiện một cách không điển hình, chỉ với sự tăng trung bình glucose trong máu, dưới 14 mmol/L (250mg/dL). Không biết được liệu nhiễm toan xê tôn có xảy ra nhiều hơn với liều empagliflozin cao hơn hay không. Mặc dù nhiễm toan xê tôn dường như ít xảy ra trên bệnh nhân không bị đái tháo đường, đã có báo cáo về các trường hợp nhiễm toan xê tôn ở những bệnh nhân này.

Phải xem xét đến nguy cơ nhiễm toan xê tôn khi thấy các triệu chứng không điển hình như nôn, buồn nôn, chán ăn, đau bụng, khát nhiều, khó thở, lẫn lộn, mệt mỏi bất thường hay buồn ngủ. Nếu các triệu chứng trên xuất hiện, phải đánh giá toan xê tôn cho bệnh nhân ngay lập tức, bất kể mức đường huyết.

Nếu nghi ngờ hoặc chẩn đoán bệnh nhân có nhiễm toan xê tôn, nên ngừng dùng empagflozin ngay lập tức.

Nên tạm ngừng điều trị ở những bệnh nhân nhập viện để làm các phẫu thuật lớn hoặc bị các căn bệnh nặng cấp tính. Khuyến cáo theo dõi mức
xê tôn ở những bệnh nhân này. Đo nồng độ xê tôn trong máu được ưu tiên hơn trong nước tiểu. Có thể bắt đầu sử dụng lại empagliflozin khi nồng độ xê tôn ở mức bình thường và tình trạng bệnh nhân ổn định. Trước khi điều trị với empagliflozin, nên xem xét đến các yếu tố trong bệnh sử của bệnh nhân có thể dẫn tới toan xê tôn.

Những bệnh nhân có thể có nguy cơ cao hơn bị nhiễm toan xê tôn bao gồm những bệnh nhân có chức năng dự trữ của tế bào beta thấp (ví dụ bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có mức C-peptide thấp hoặc đái tháo đường tiềm ẩn tự miễn ở người trưởng thành (LADA), hoặc bệnh nhân có tiền sử viêm tụy), những bệnh nhân có tình trạng dẫn đến hạn chế hấp thu thức ăn hoặc mất nước nghiêm trọng, những bệnh nhân giảm liều insulin và bệnh nhân tăng nhu cầu insulin do bệnh cấp tính, phẫu thuật hoặc nghiện rượu. Cần thận trọng khi dùng các thuốc ức chế SGLT2 ở những bệnh nhân này.

Không khuyến cáo sử dụng lại các thuốc ức chế SGLT2 ở những bệnh nhân trước đó đã bị nhiễm toan xê tôn trong khi đang dùng thuốc ức chế SGLT2, trừ khi xác định rõ ràng do nguyên nhân khác và đã giải quyết được nguyên nhân đó.

Không nên sử dụng JARDIANCE để điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 1. Dữ liệu từ một nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân đái tháo đường týp 1 cho thấy có sự gia tăng nhiễm toan xê tôn xảy ra với tần suất phổ biến trên nhóm bệnh nhân sử dụng empagliflozin 10mg hoặc 25mg thêm với insulin so với nhóm giả dược.

Viêm cân mạc hoại tử vùng đáy chậu (hoại tử Fournier)

Đã có báo cáo về các trường hợp viêm cân mạc hoại tử vùng đáy chậu (hay còn gọi là hoại tử Fournier), một dạng nhiễm khuẩn hoại tử hiếm gặp nhưng nghiêm trọng và đe doạ đến tính mạng, trên bệnh nhân đái tháo đường nam và nữ đang điều trị bằng các thuốc ức chế SGLT2 bao gồm empagliflozin.

Hậu quả nghiêm trọng bao gồm nhập viện, đa phẫu và tử vong.

Bệnh nhân đang được điều trị bằng JARDIANCE nếu xuất hiện đau hoặc tấy, đỏ, sưng bộ phận sinh dục hoặc vùng đáy chậu, sốt, mệt mỏi thì cần được đánh giá bệnh viêm cân mạc hoại tử. Nếu nghi ngờ mắc bệnh, cần ngừng thuốc JARDIANCE và nhanh chóng điều trị (bao gồm dùng kháng sinh phổ rộng và phẫu thuật cắt bỏ phần mô bị nhiễm trùng nếu cần thiết).

Suy thận

Hiệu quả và tính an toàn của JARDIANCE trong kiểm soát đường huyết được đánh giá trong một nghiên cứu trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có suy thận mức độ vừa và nhẹ (eGFR từ 30 đến < 90 mL/phút/1,73 m2) (xem mục Nghiên cứu lâm sàng). Trong nghiên cứu này, 195 bệnh nhân dùng

JARDIANCE có eGFR trong khoảng 60–90 mL/phút/1,73m2, 91 bệnh nhân dùng JARDIANCE có eGFR trong khoảng 45-60 mL/phút/1,73m2, và 97 bệnh nhân dùng JARDIANCE có eGFR trong khoảng 30-45 mL/phút/1,73m2. Lợi ích trên việc giảm đường huyết của JARDIANCE 25 mg giảm trên bệnh nhân có chức năng thận suy giảm.

Các nguy cơ suy thận, giảm thể tích, tác dụng không mong muốn và các tác dụng không mong muốn liên quan đến nhiễm khuẩn đường tiết niệu tăng khi chức năng thận suy giảm. Không khuyến cáo sử dụng JARDIANCE để kiểm soát đường huyết trên bệnh nhân không có sẵn bệnh lý tim mạch hoặc các yếu tố nguy cơ tim mạch cao khi eGFR < 30 mL/phút/1,73 m2.

JARDIANCE đã được đánh giá trên 7020 bệnh nhân trưởng thành đái tháo đường týp 2 và có sẵn bệnh lý tim mạch (eGFR ≥ 30 mL/phút/1,73m2) trong nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME, trên tổng số 9718 bệnh nhân suy tim (eGFR ≥ 20 mL/phút/1,73m2) trong nghiên cứu EMPEROR-Reduced và EMPEROR-Preserved, và trên 6609 bệnh nhân trưởng thành suy thận mạn (eGFR từ 20-90 mL/phút/1,73m2) trong nghiên cứu EMPA-KIDNEY. Hồ sơ về tính an toàn của các phân nhóm theo mức eGFR trong các nghiên cứu này nhất quán với hồ sơ an toàn đã biết.

Các nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của JARDIANCE không thu nhận các bệnh nhân có eGFR < 20 mL/phút/1,73 m2 hoặc lọc thận. Khi đã được thu nhận vào nghiên cứu, bệnh nhân trưởng thành trong các nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME, EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved và EMPA-KIDNEY không yêu cầu ngưng điều trị vì lý do eGFR giảm xuống dưới 20 mL/phút/1,73 m2 hoặc bắt đầu phải lọc thận.

Theo dõi chức năng thận

Khuyến cáo đánh giá chức năng thận trước khi điều trị với empagliflozin như sau:
– Trước khi khởi đầu điều trị với empagliflozin và định kỳ kiểm tra trong quá trình điều trị, tức là tối thiểu kiểm tra hàng năm (xem mục Cách dùng, liều dùng, Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học).
– Trước khi bắt đầu điều trị phối hợp với bất kỳ thuốc nào có thể có ảnh hưởng xấu đến chức năng thận.

Tổn thương gan
Các trường hợp tổn thương gan đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng. Chưa thiết lập mối quan hệ nhân quả giữa empagliflozin và việc tổn thương gan.

Bệnh nhân cao tuổi
Tác dụng của empagliflozin lên sự thải trừ glucose qua đường niệu liên quan đến các thuốc lợi niệu thẩm thấu, những thuốc có thể ảnh hưởng đến tình trạng đủ nước trong cơ thể. Bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên có thể có tăng nguy cơ giảm thể tích. Số lượng bệnh nhân ở nhóm này điều trị với empagliflozin gặp tác dụng phụ cao hơn so với nhóm dùng giả dược (xem mục Tác dụng không mong muốn).

Sử dụng thuốc ở bệnh nhân có nguy cơ giảm thể tích

Dựa vào cơ chế tác dụng của các chất ức chế SGLT2, dùng thuốc lợi tiểu thẩm thấu đồng thời với thải đường qua nước tiểu có thể dẫn đến giảm
huyết áp vừa phải (xem mục Đặc tính dược lực học). Do đó, nên thận trọng khi thực hành kê toa ở những bệnh nhân mà sự giảm huyết áp gây ra bởi empagliflozin có thể tạo ra một nguy cơ, ví dụ những bệnh nhân đã biết mắc bệnh tim mạch, bệnh nhân đang điều trị tăng huyết áp có tiền sử hạ huyết áp hoặc bệnh nhân tuổi từ 75 trở lên.

Trong những trường hợp có thể dẫn đến mất dịch (ví dụ bệnh dạ dày ruột), khuyến cáo kiểm soát chặt chẽ tình trạng thể tích (ví dụ khám sức khoẻ, đo huyết áp, các xét nghiệm cận lâm sàng kể cả hematocrit) và điện giải ở bệnh nhân đang điều trị với empagliflozin. Nên cân nhắc ngưng tạm thời điều trị với JARDIANCE cho đến khi hết tình trạng mất dịch.

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng

Đã có báo cáo về các trường hợp nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng bao gồm viêm thận – bể thận và nhiễm khuẩn huyết từ đường tiết niệu ở những bệnh nhân điều trị với empagliflozin.
Cân nhắc ngưng JARDIANCE tạm thời ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng.

Các xét nghiệm nước tiểu
Do cơ chế tác dụng của thuốc, bệnh nhân đang dùng JARDIANCE sẽ xét nghiệm dương tính với glucose trong nước tiểu.

Lactose
Viên nén có chứa lactose. Không nên dùng thuốc này ở những bệnh nhân có bệnh lý di truyền hiếm gặp bất dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc hấp thu kém glucose-galactose.

Khả năng sinh sản, thai kỳ và cho con bú

Thai kỳ

Có ít dữ liệu về việc sử dụng JARDIANCE trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu phi lâm sàng không chỉ ra ảnh hưởng gây hại trực tiếp hoặc gián tiếp tới độc tính trên khả năng sinh sản. Để thận trọng, tốt hơn nên tránh sử dụng JARDIANCE trong thai kỳ trừ khi việc sử dụng là thật sự cần thiết.

Cho con bú

Không có dữ liệu trên người về bài tiết empagliflozin vào sữa mẹ. Dữ liệu phi lâm sàng trên động vật cho thấy có sự bài tiết của empagliflozin vào sữa động vật mẹ. Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/nhũ nhi. Khuyến cáo ngừng cho con bú khi điều trị với JARDIANCE.

Khả năng sinh sản

Chưa tiến hành nghiên cứu về ảnh hưởng của JARDIANCE lên khả năng sinh sản ở người. Các nghiên cứu phi lâm sàng trên động vật không cho thấy ảnh hưởng gây hại trực tiếp hoặc gián tiếp trên khả năng sinh sản.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc
JARDIANCE ít có ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Nên khuyên bệnh nhân thận trọng để tránh hạ đường huyết trong khi lái xe và vận hành máy móc, đặc biệt khi sử dụng JARDIANCE phối hợp với sulphonylurea và/ hoặc insulin

Tương tác dược động học
Lithium
Sử dụng lithium cùng với các thuốc ức chế SGLT2, bao gồm empagliflozin, có thể làm giảm nồng độ lithium trong máu thông qua việc tăng thải lithium qua thận. Vì vậy, nên theo dõi nồng độ lithium huyết thanh thường xuyên hơn khi bắt đầu điều trị với empagliflozin hoặc sau khi thay đổi liều. Vui lòng nhắc nhở bệnh nhân báo với bác sỹ kê đơn lithium để theo dõi nồng độ lithium trong huyết thanh.
Đánh giá tương tác thuốc in vitro
Empagliflozin không ức chế, bất hoạt hoặc kích thích đến các đồng dạng CYP450. Dữ liệu in vitro cho thấy đường chuyển hoá chính của empagliflozin ở người là glucuronide hoá bởi các uridine 5′-diphospho-glucuronosyltransferase UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 và UGT1A9.
Empagliflozin không ức chế UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 hay UGT2B7. Ở những liều điều trị, khả năng ức chế thuận nghịch hoặc bất hoạt phần lớn các đồng dạng CYP450 và UGT của empagliflozin là ít. Các tương tác thuốc-thuốc liên quan đến phần lớn đồng dạng CYP450 và UGT với empagliflozin và các cơ chất của những men này khi sử dụng đồng thời vì thế xem như không đáng kể.

Empagliflozin là một cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) và protein đề kháng ung thư vú (BCRP), nhưng nó không ức chế các chất vận chuyển xuất bào này ở những liều điều trị. Dựa vào những nghiên cứu in vitro, empagliflozin được cho là không có khả năng gây tương tác với các thuốc là cơ chất của P-gp. Empagliflozin là một cơ chất của các chất vận chuyển hấp thu ở người OAT3, OATP1B1 và OATP1B3, nhưng không của OAT1 và OCT2. Empagliflozin không ức chế bất kỳ chất vận chuyển hấp thu trên người ở nồng độ huyết tương có liên quan trên lâm sàng, do đó tương tác thuốc – thuốc với cơ chất của những chất vận chuyển hấp thu này được xem như không có.
Đánh giá tương tác thuốc in vivo
Không có các tương tác dược động học nào có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận khi dùng empagliflozin đồng thời với các thuốc thông thường khác. Dựa vào kết quả của những nghiên cứu dược động học, khuyến cáo không phải chỉnh liều JARDIANCE khi sử dụng kết hợp với các thuốc kê đơn thông dụng khác.

Dược động học của empagliflozin trên người tình nguyện khoẻ mạnh là tương tự khi sử dụng cùng hay không cùng với metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin ở người tình nguyện khoẻ mạnh và khi sử dụng cùng hay không cùng với torasemide và hydrochlorothiazide ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Đã quan sát thấy nồng độ toàn phần (AUC) của
empagliflozin tăng lên sau khi sử dụng đồng thời với gemfibrozil (59%), rifampicin (35%), hoặc probenecid (53%). Những thay đổi này không được xem là có ý nghĩa lâm sàng.

Empagliflozin không có ảnh hưởng liên quan lâm sàng trên dược động học của metformin,
glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digoxin, ramipril, simvastatin, hydrochlorothiazide, torasemide và các thuốc tránh thai đường uống khi sử dụng đồng thời ở người tình nguyện khoẻ mạnh.

Tác dụng không mong muốn của thuốc

Tóm tắt đặc tính an toàn của thuốc

Đái tháo đường týp 2 

Tổng số 15 582 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng để đánh giá tính an toàn của empagliflozin, trong đó 10 004 bệnh nhân được điều trị với empagliflozin đơn trị liệu hoặc kết hợp với metformin, một thuốc sulfonylurea, pioglitazone, các thuốc ức chế DPP-4 hoặc insulin.

Phân tích gộp này bao gồm nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME® liên quan tới 7020 bệnh nhân có nguy cơ cao về tim mạch (tuổi trung bình
63,1 tuổi, 9,3% bệnh nhân ít nhất là 75 tuổi, 28,5% là nữ) được điều trị bằng JARDIANCE 10mg/ngày (n=2345), JARDIANCE 25mg/ngày (n=2342), hoặc giả dược (n=2333) trong vòng 4,5 năm. Đặc tính chung về độ an toàn của empagliflozin trong nghiên cứu này tương đương với đặc tính an toàn đã biết trước của thuốc.

Trong 6 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng giả dược trong thời gian 18 đến 24 tuần, 3534 bệnh nhân đã tham gia, trong đó 1183 bệnh nhân được dùng giả dược và 2351 bệnh nhân được điều trị với empagliflozin. Tỷ lệ chung của các biến cố bất lợi ở bệnh nhân điều trị bằng empagliflozin tương tự như nhóm dùng giả dược. Tác dụng ngoại ý phổ biến nhất là hạ đường huyết khi sử dụng phối hợp với sulphonylurea hoặc insulin (xem phần mô tả một số tác dụng ngoại ý).

Suy tim

Các nghiên cứu EMPEROR bao gồm bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu thất trái giảm (N=3726) hoặc với phân suất tống máu thất trái bảo tồn (N=5985) được điều trị bằng empagliflozin 10mg hoặc giả dược. Khoảng một nửa số bệnh nhân bị đái tháo đường týp 2.
Tác dụng ngoại ý hay gặp nhất trong các nghiên cứu gộp EMPEROR-Reduced và EMPEROR-Preserved là giảm thể tích (empagliflozin 10 mg: 11,4%; giả dược: 9,7%).

Bệnh thận mạn tính

Nghiên cứu EMPA-KIDNEY bao gồm các bệnh nhân bệnh thận mạn tính (N=6609) được điều trị bằng empagliflozin 10mg hoặc giả dược. Khoảng 44% bệnh nhân bị đái tháo đường týp 2. Không có tác dụng không mong muốn mới được ghi nhận trong nghiên cứu EMPA-KIDNEY.

Hồ sơ tổng thể về tính an toàn của JARDIANCE nhìn chung nhất quán giữa các chỉ định.
Bảng danh sách các tác dụng ngoại ý
Các tác dụng ngoại ý được phân loại theo hệ cơ quan và theo các thuật ngữ ưu tiên của MedDRA được báo cáo ở những bệnh nhân dùng empagliflozin trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng giả dược được trình bày trong bảng dưới đây (Bảng 2).

Các tác dụng ngoại ý được liệt kê theo tần suất tuyệt đối. Các tần suất được xác định rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥1/100 đến <1/10), không phổ biến (≥1/1000 đến <1/100), hiếm gặp (≥1/10000 đến <1/1000), hoặc rất hiếm gặp (<1/10000) và không biết (không thể ước tính từ các dữ liệu sẵn có)
Bảng 2 Bảng liệt kê các tác dụng ngoại ý (MedDRA) được báo cáo trong những nghiên cứu đối chứng giả dược và từ kinh nghiệm hậu mại.
Hệ cơ quan Rất phổ biến Phổ biến Không phổ biến Hiếm gặp
Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng Nấm âm đạo, viêm âm hộ và âm đạo, viêm quy đầu và các loại nhiễm khuẩn đường sinh dục khác
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu (bao gồm viêm thận – bể thận, hoặc nhiễm khuẩn huyết từ đường tiết niệu)a Viêm cân mạc hoại tử vùng đáy chậu (hoại tử Fournier)*
Rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng Hạ đường huyết (khi sử dụng với sulphonylurea hoặc insulin)a Khát Nhiễm toan xê tôn*
Các rối loạn tiêu hóa Táo bón
Các rối loạn da và mô dưới da Ngứa (nói chung)
Các phản ứng dị ứng trên da (ví dụ: phát ban, mày đay) Phù mạch
Các rối loạn mạch Giảm thể tícha
Các rối loạn trên thận và đường niệu Tăng bài niệua Tiểu khó
Cận lâm sàng Tăng lipit huyết thanha Tăng creatinin trong máu/ Giảm mức lọc cầu thậna
Tăng hematocrita

a xem các mục nhỏ phía dưới để có thêm thông tin
* xem mục Cảnh báo đặc biệt và thận trọng
Mô tả các tác dụng ngoại ý chọn lọc

Hạ đường huyết

Tần suất hạ đường huyết phụ thuộc vào điều trị nền trong các nghiên cứu tương ứng. Tần suất này là tương tự giữa empagliflozin và giả dược trong đơn trị liệu, phối hợp với metformin, phối hợp với pioglitazone dùng cùng hoặc không cùng với metformin, phối hợp với linagliptin và metformin, thêm vào điều trị chuẩn và trong phối hợp của empagliflozin với metformin trên bệnh nhân chưa dùng thuốc bao giờ so với bệnh nhân đã được điều trị trước đó với từng thuốc riêng rẽ.

Nhận thấy tần suất bệnh nhân bị hạ đường huyết tăng lên ở những bệnh nhân dùng empagliflozin phối hợp với metformin và sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 16,1 %, empagliflozin 25 mg 11,5%, giả dược 8,4%), phối hợp với insulin điều trị nền cùng hoặc không cùng với metformin và cùng hoặc không cùng với sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 19,5%; empagliflozin 25 mg: 28,4%; giả dược: 20,6% trong 18 tuần đầu điều trị khi không thể điều chỉnh liều insulin; ở thử nghiệm kéo dài 78 tuần, tần suất với empagliflozin 10 mg và empagliflozin 25 mg là 36,1%; và giả dược là 35,3%), thêm empagliflozin vào điều trị tiêm insulin nhiều lần trong ngày phối hợp hoặc không phối hợp với metformin (empagliflozin
10 mg: 39,8%; empagliflozin 25 mg: 41,3%; giả dược: 37,2% trong 18 tuần đầu điều trị khi không thể điều chỉnh liều insulin; ở thử nghiệm kéo dài 52 tuần, tần suất là empagliflozin 10 mg: 51,1%; empagliflozin 25 mg: 57,7%; giả dược: 58%).
Trong các nghiên cứu suy tim EMPEROR, đã ghi nhận hạ đường huyết khi dùng chung với sulphonylurea hoặc insulin với tần suất tương tự ở 2 nhóm (empagliflozin 10 mg: 6,5%, placebo: 6,7%).

Hạ đường huyết nghiêm trọng (biến cố phải cấp cứu)

Không quan sát thấy có sự tăng tần suất biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng với empagliflozin so với giả dược trong đơn trị liệu, kết hợp với metformin và sulfonylurea, kết hợp với pioglitazone cùng hoặc không cùng với metformin, bổ sung vào điều trị với linagliptin và metformin, thêm vào điều trị chuẩn và trong phối hợp của empagliflozin với metformin trên bệnh nhân chưa dùng thuốc bao giờ so với bệnh nhân đã được điều trị trước đó với từng thuốc riêng rẽ.

Tần suất bệnh nhân bị hạ đường huyết nghiêm trọng được ghi nhận tăng lên ở những bệnh nhân dùng empagliflozin phối hợp với insulin điều trị nền cùng hoặc không cùng với metformin và cùng hoặc không cùng với sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 0%; empagliflozin 25 mg: 1,3%; giả dược: 0% trong 18 tuần đầu điều trị khi không thể điều chỉnh liều insulin; ở thử nghiệm kéo dài 78 tuần, tần suất là empagliflozin 10 mg: 0%; empagliflozin 25 mg: 1,3%; giả dược: 0%), thêm empagliflozin vào điều trị tiêm insulin nhiều lần trong ngày phối hợp hoặc không phối hợp với metformin (empagliflozin 10 mg: 1,6%; empagliflozin 25 mg: 0,5%; giả dược: 1,6% trong 18 tuần đầu điều trị khi không thể điều chỉnh liều insulin và trong thử nghiệm kéo dài 52 tuần).

Trong các nghiên cứu suy tim EMPEROR, quan sát thấy hạ đường huyết nghiêm trọng với tần suất tương tự trên bệnh nhân đái tháo đường và nhóm giả dược khi dùng chung với sulphonylurea hoặc insulin (empagliflozin 10 mg: 2,2%, placebo: 1,9%).

Nấm âm đạo, viêm âm hộ và âm đạo, viêm quy đầu và các loại nhiễm khuẩn đường sinh dục khác

Nấm âm đạo, viêm âm hộ và âm đạo, viêm quy đầu và các loại nhiễm khuẩn đường sinh dục khác được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm dùng empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4,0%, empagliflozin 25mg: 3,9%) so với giả dược (1,0%). Các nhiễm khuẩn này được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm dùng empagliflozin so với giả dược ở bệnh nhân nữ, và khác biệt ít về tần suất ở nhóm bệnh nhân nam. Các loại nhiễm khuẩn sinh dục có mức độ nhẹ đến trung bình.

Trong các nghiên cứu suy tim EMPEROR, tần suất các nhiễm khuẩn này phổ biến hơn trên bệnh nhân đái tháo đường (empagliflozin 10 mg: 2,3%, giả dược: 0,8%) so với bệnh nhân không bị đái tháo đường (empagliflozin 10 mg: 1,7%, giả dược: 0,7%) ở nhóm điều trị bằng empagliflozin so với giả dược.

Tăng bài niệu
Tăng bài niệu (bao gồm các thuật ngữ được xác định từ trước như đi tiểu thường xuyên, tiểu quá nhiều, tiểu đêm) đã được quan sát với tần suất cao hơn ở những bệnh nhân điều trị với empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 3,5%; empagliflozin 25mg: 3,3%) so với giả dược (1,4%). Hầu hết biến cố tăng bài niệu ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Tần suất tiểu đêm được báo cáo là tương tự ở nhóm dùng giả dược và empagliflozin (<1%).

Trong các nghiên cứu suy tim EMPEROR, quan sát thấy tăng bài niệu xảy ra với tần suất tương tự giữa nhóm điều trị bằng empagliflozin và nhóm giả dược (empagliflozin 10 mg: 0,9%, giả dược: 0,5%).

Nhiễm khuẩn đường niệu

Tần suất chung biến cố ngoại ý nhiễm khuẩn đường tiết niệu là tương tự ở những bệnh nhân điều trị với empagliflozin 25 mg và giả dược (7,0% và 7,2%), và cao hơn ở những bệnh nhân dùng empagliflozin 10 mg (8,8%). Tương tự như giả dược, nhiễm khuẩn đường tiết niệu được báo cáo thường xuyên hơn khi dùng empagliflozin ở nhóm bệnh nhân có tiền sử viêm đường tiết niệu mạn tính hoặc tái phát. Mức độ viêm đường tiết niệu (nhẹ, trung bình, nặng) là tương tự giữa nhóm dùng empagliflozin và giả dược. Các biến cố viêm đường tiết niệu được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm dùng empagliflozin so với dùng giả dược trên bệnh nhân là nữ giới; không có sự khác biệt ở nhóm bệnh nhân nam giới.

Giảm thể tích

Nhìn chung tần suất giảm thể tích (bao gồm các thuật ngữ đã xác định từ trước giảm huyết áp (lưu động), giảm huyết áp tâm thu, mất nước, hạ huyết áp, giảm thể tích máu, hạ huyết áp tư thế đứng và ngất) là tương tự trên bệnh nhân điều trị với empagliflozin so với nhóm dùng giả dược (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) và giả dược (0,3%). Tần suất giảm thể tích tăng trên bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên điều trị bằng empagliflozin 10mg (2,3%) hoặc empagliflozin 25mg (4,3%) so với giả dược (2,1%).

Tăng creatinin máu/ Giảm mức lọc cầu thận

Tần suất chung tăng creatinin trong máu và giảm mức lọc cầu thận là tương tự giữa empagliflozin và giả dược (tăng creatinin trong máu: empagliflozin 10mg 0,6%, empagliflozin 25mg 0,1%, giả dược 0,5%; giảm mức lọc cầu thận: empagliflozin 10mg 0,1%, empagliflozin 25mg 0%, giả dược 0,3%).
Trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng với giả dược trong 76 tuần, quan sát thấy creatinine máu bắt đầu tăng thoáng qua (thay đổi trung bình so với giá trị trung bình ban đầu sau 12 tuần: empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dL, empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dL) và mức lọc cầu thận bắt đầu giảm thoáng qua (thay đổi trung bình so với giá trị trung bình ban đầu sau 12 tuần: empagliflozin 10 mg -1,34/mL/min/1,73m2, empagliflozin 25 mg -1,37/mL/min/1,73m2). Những thay đổi này nhìn chung phục hồi được trong quá trình điều trị và sau khi ngừng dùng thuốc
(xin xem thử nghiệm lâm sàng hình 6 đối với thay đổi mức lọc cầu thận trong nghiên cứu EMPA-REG Outcome).

Tăng lipid huyết thanh
Phần trăm tăng trung bình so với ban đầu ở nhóm empagliflozin 10mg và 25mg so với giả dược lần lượt là tổng cholesterol 4,9% và 5,7% so với 3,5%; HDL-cholesterol 3,3% và 3,6% so với 0,4%; LDL-cholesterol 9,5% và 10,0% so với 7,5%; triglycerid 9,2% và 9,9% so với 10,5%.

Tăng hematocrit
Thay đổi trung bình so với hematocrit ban đầu là 3,4% và 3,6% lần lượt với empagliflozin 10mg và 25mg, so với 0,1% với placebo. Trong nghiên cứu EMPA-REG Outcome, các giá trị hematocrit quay trở lại giá trị ban đầu sau khi dừng điều trị 30 ngày.

Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc